Agut-vascularbarriercontrolsthesystemicdisseminationofbacteria

肠道—血管屏障对细菌全身性散播的控制作用

-03-27江大益生菌实验室

文章信息

SpadoniI,ZagatoE,BertocchiA,etal.Agut-vascularbarriercontrolsthesystemicdisseminationofbacteria[J].Science,,():-.

SCI影响因子（）：34.6

健康人体中，肠道微生物(Intestinalmicrobiota)是不可能透过肠道进入肝脏、脾脏等一些外围组织，但是像沙门氏菌(Salmonella)这样的病原菌却可以通过肠道到达这些器官中，继而引发感染和系统的免疫应答，对人体健康造成威胁。那这之间涉及了什么具体的机制呢？这篇文章的作者通过类比，假设存在一种肠道—血管屏障(GVB)（图1），并对这一穿透机制做了详细的研究与探讨。

图1

创新点

1)已知鼠伤寒沙门氏菌可以透过肠道屏障进入血液循环中，到达某些器官并引发感染和系统的免疫应答。本文受到血脑屏障(BBB)保护大脑的启发，从而大胆假设肠道中也存在这样一种肠道—血管屏障(GVB)，并对鼠伤寒沙门氏菌是如何进入血液进行了研究与探讨。

2)阐明了鼠伤寒沙门氏菌穿透肠道进入血液的机制，合理的解释了这种细菌感染现象。

3)以伤寒杆菌为例指出了一条食源性细菌致病的可能的通路，在超级细菌已经成为全球性问题的今天，这样的结果将有利于开辟针对病菌感染的新方法。

实验设计及结果

实验设计：先以C57BL6/N鼠为研究对象，采用荧光染色-活体显微镜和免疫荧光染色法来研究肠道通透性以及屏障结构和功能，之后假设GVB也受到Wnt/β-catenin信号通路的调节，采用基因重组技术，以突变菌株为研究对象研究具体的机制。如果成功的话利用相似的荧光显微技术研究人体中是否也存在这样的一个GVB屏障，并研究这道屏障对肝脏的保护功能。

实验结果：研究发现小鼠肠道和血管之间存在一道过滤大分子物质的屏障。质量约4kD（千道尔顿）的分子能够通过这一屏障，但更大的分子则会被这道“屏障”截留。然而，这道屏障并不是铜墙铁壁—在被伤寒杆菌感染的小鼠体内，这道屏障似乎失去了截留的功能，连大至70kD的染料分子也能够穿越这道屏障（图2）。

图2

之后荧光染色结果表明肠道内皮细胞(ECs)是由间由紧密连接和粘附连接构成，ECs被肠胶质细胞和周皮细胞所包围（图3）。

图3

假设肠-血管屏障也可能被类似的Wnt/β-catenin信号通路途径调控，结果表明当伤寒杆菌感染小鼠时，Wnt通路会发生变化。在这一信号通路中，β-连锁蛋白发挥着重要作用，而在被伤寒杆菌感染的小鼠体内，受这一蛋白调控的基因，表达量发生了显著降低。研究者推测，伤寒杆菌很可能能够扰乱β-连锁蛋白的正常运作，致使屏障失效（图4）。

图4

接着研究者们在受伤寒杆菌感染的小鼠中人为地维持β-连锁蛋白的转录激活状态，以防止Wnt通路受到干扰，结果发现在这种情况下，伤寒杆菌无法进入肝脏和脾脏—这也就意味着肠-血管屏障恢复正常。利用相似的荧光显微技术，发现人体组织内也存在同样的肠-血管屏障结构（图5）。

图5

作者随后对乳糜泻患者进行研究，发现肝损伤较为严重的患者，这道屏障作用显著减弱，这也提示了这道肠-血管屏障对肝脏的保护功能（图6）。

图6

结论及展望

小鼠和人体肠道中都存在着起保护作用的GVB屏障，沙门氏菌之所以能够透过肠道血管屏障进入血液引发感染，其机理是依靠Spi2编码的III型分泌系统来扰乱β-连锁蛋白的正常运作，改变肠道的通透性，致使GVB屏障失效。

通讯作者及其简介

MariaRescigno,意大利米兰大学生物科学部门教授。研究领域主要聚焦于粘膜免疫，肠道微生物之间的关系，免疫疗法等，年首次发现树突细胞与肠道微生物之间的作用。曾在Science,Nature,Gut,Blood,JournalofAllergyandClinincalImmunology等杂志上发表文章。

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江南大学食品生物技术中心级硕士一组（焦熙栋、陈妍方、陶源、朱晓光、王晶、刘蕊）

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