?论著?

肠内真菌促进酒精性肝病进展

王颖译；丁惠国审校

（An-MingYang,etal;Intestinalfungicontributetodevelopmentofalcoholicliverdisease.TheJournalofClinicalInvestigation.Jul;(7):-）

伴有肝硬化的慢性肝病在美国导致死亡的病因中位列第12，而近一半的肝硬化死于酒精性肝病。长期饮酒与肠内菌群失调有关，然而我们对肠内真菌或真菌区系在酒精性肝病中的作用知之甚少。在此，我们证实了小鼠的慢性乙醇摄入可增加真菌区系的数量，并使真菌的β-葡聚糖易位进入体循环。给予小鼠抗真菌治疗可降低肠内真菌过度生长，减少β-葡聚糖易位，并改善酒精诱导的肝脏疾病。利用骨髓嵌合小鼠,我们发现β-葡聚糖在枯否细胞,也可能是其它骨髓衍生细胞上通过C型外源凝集素样感受器CLEC7A诱导肝脏炎症。随后IL-1β的表达和分泌增加，导致肝细胞损伤，促进酒精性肝病的进展。我们观察到酒精依赖的患者肠内显示真菌的多样性下降，念珠菌过度生长。与健康个体以及非酒精相关肝硬化患者相比，酒精性肝硬化患者真菌的全身性暴露以及免疫应答增加。而肠外暴露及免疫应答水平与死亡率休戚相关。因此，长期酒精摄入与真菌区系变化及真菌产物易位有关。控制肠内真菌群落可能成为改善酒精相关性肝病的有效对策。

前言

肝硬化是第十二位在全球范围内导致死亡的病因。近50%的肝硬化相关死亡是由于酗酒。慢性酒精中毒能够导致肠内细菌过度生长及失衡、肠道屏障渗漏和全身性细菌产物水平增加。虽然肠道微生物种群包括细菌、真菌和病毒，但酒精相关性疾病领域的研究几乎完全集中在宿主和细菌之间的相互作用上。肠内共生真菌组成（也被叫作真菌群落）的改变以及它们与人类组织间的相互作用，与另一些疾病密切相关。

人类肠道内的优势共生真菌种属有念珠菌属、酿酒酵母菌属及马拉色霉菌属。类似肠内的共生细菌，真菌与它们的宿主间也存在着相互作用。虽然宿主的免疫系统对共生真菌形成了免疫耐受，但其必须能够抑制真菌的扩散及侵袭。当肠道屏障被破坏时，人类肠道会成为全身性真菌代谢产物或真菌感染的源头。肝硬化患者常常存在伴有高死亡率的真菌代谢产物暴露或真菌感染。在肝硬化患者中，自发性真菌性腹膜炎主要由念珠菌造成，特别是白色念珠菌。

C型外源性凝集素域家族7成员A（CLEC7A；也叫作DECTIN1）是一种模式识别感受器。CLEC7A识别多种1,3-β-葡聚糖类—从大多数真菌中发现并释放的细胞壁多糖，包括念珠菌属、曲霉菌属及肺囊虫。在配体结合上，CLEC7A激活胱天蛋白酶募集域家族成员9（CARD9）及NF-κB，导致某些细胞因子的转录，包括促白细胞介素-1β(pro–IL-1β)。CLEC7A信号通路通过激活NLR家族热蛋白域-内含3（NLRP3）及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1炎性通路导致前–IL-1β的裂解和成熟IL-1β的产生。

我们研究了真菌区系及CLEC7A信号肽在酒精性肝病进展中的作用。

结论

慢性乙醇摄入导致小鼠肠内真菌过度生长及β-葡聚糖血浆水平的增加

肠内细菌过度生长在酒精依赖的患者中是普遍现象。为了确定慢性乙醇摄入是否增加小鼠体内的共生真菌，我们使用定量PCR（qPCR）检测了其粪便中的真菌数量。C57BL/6WT小鼠在乙醇摄入8周后可观察到真菌数量的显著增加（图1A）；已发现乙醇饲养5周后真菌数量无显著增加趋势（补充图1A；本文提供的线上补充材料







































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