第一章注射微球篇

年，丽珠的亮丙瑞林微球销售额3.1亿，博恩特2.6亿，绿叶利培酮微球向FDA申请NDA，我国的微球行业彻底火了，但微球技术壁垒高，路漫漫其修远兮......

药剂学上将微球定义为药物溶解或分散于高分子材料中所形成的微小球体或类球体，因微球注射剂可延长药物的作用时间、减少用药次数、改善患者的顺应性的优点，已成为缓释注射剂研发的高大上。截止目前，全球已有十余个产品上市，产品主要是多肽和精神类药物。FDA批准的注射微球制剂如下表所示（不包括生物制品和植入微球产品，红色字体表示该产品已退市）。

利培酮微球众所周知，精神病治疗周期长，患者拒绝服药，不按节律服药的现象非常严重，特定情况下还要施加强制措施，患者顺应性非常差。2周一次的利培酮缓释微球的上市，可以说是精神病治疗领域的一大突破。利培酮微球由Alkermes和杨森共同开发，于年获FDA批上市。全球市场方面，年销售额达峰值15.8亿美元，随后下降，年为9.7亿美元，医院的数据来看，利培酮微球没有打开中国的市场，年销售额只有几百万元。

纳曲酮微球纳曲酮微球由Alkermes和Cephalon共同开发，年获批上市，用于治疗阿片类物质依赖症患者的复发。如使用普通片剂，须每日50mg，连续服用半年，患者顺应性很差，而纳曲酮微球只需一个月注射一次，提高的顺应性的同时改善了肝毒性事件的发生。市场方面，Vivitrol的销售额处于高速增长期，年的销售额为1.4亿美元。

亮丙瑞林微球亮丙瑞林最早由武田开发，商品名为Leuplin，美国的DMF持有人是艾博韦，商品名为LupronDepot。亮丙瑞林主要用于前列腺癌的姑息治疗，疗效最长可维持24周。市场方面，全球销售额在年达峰值，为16.6亿美元，年下降至12.7亿美元。国内方面，亮丙瑞林微球是唯一一个国产化的微球产品，北京博恩特和上海丽珠都已获批，目前亮丙瑞林微球已进医保，医院销售额达3.5亿元，而根据丽珠公开数据显示，贝依在年的销售额就已达3.2亿，医院数据相差5倍。

曲普瑞林微球曲普瑞林微球由Debiopharma开发，美国商品名是Trelstar，DMF持有人是艾尔建，其它地区商品名为Decapeptyl，DMF持有人是Ipsen。曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林相似，疗效最长也可维持24周。市场方面，年销售额达峰值5.1亿美元，年的销售额4.4亿美元，医院数据显示，年曲普瑞林微球的销售额达2.5亿元。

艾塞那肽微球艾塞那肽是一种GLP-1类似物，具有降糖效果显著、副作用小的特点，但其平均终末半衰期只有2.4小时，须一天2次长期注射给药。频繁地打针，使患者又爱又恨，艾塞那肽微球的上市，不但改善了患者的顺应性问题，而且提升了降糖效果。艾塞那肽微球由Alkermes和Amylin共同开发，是一种PLGA微球，商品名为Bydureon，Bydureon于年上市，年的全球销售额已达5.8亿美元。

奥曲肽微球奥曲肽是一种生长抑素类似物，是肢端肥大症、胃肠胰分泌肿瘤的特效药物，但奥曲肽与其他多肽药物一样，生物半衰期非常短（消除半衰期只有1.7-1.9小时），须一天注射三次，而且是长期给药，患者顺应性非常差。奥曲肽PLGA微球的上市，将给药周期延长至4周，优势不言而喻。奥曲肽微球是诺华的拳头产品之一，商品名为SandostatinLar，中文名译作善龙。市场方面，年的全球销售额为16.3亿美元，诺华没有公布中国的销售数据，医院数据显示，年奥曲肽微球的销售额接近万元，相较中国的收入水平，一万一支的价格没有医保实在太贵。

帕瑞肽微球帕瑞肽微球由诺华开发，商品名为SigniforLar，年12月15日获批，用于不适合手术治疗或尚未治愈以及第一代生长抑素类似物控制不佳的肢端肥大症。帕瑞肽微球主打的也是缓释，给药周期是4周一次，目前诺华尚未公布相关的销售数据。

其它微球产品Lumason和Definity都是造影剂，与上述微球产品（PLGA微球）不同的是Definity和Lumason是脂质微球，是一种类似于冻干乳剂的产品，主要的设计目的也与载药乳剂相似。市场方面，Lumason刚获批不久，暂无市场数据，Definity在年的销售额为1.1亿美元，这两个产品均未进入中国。

多肽药物大多生物半衰期较短，而且只能注射给药，顺应性方面存在着很大的问题，注射微球是最主要的解决手段之一。除此之外，对于一些精神类药品，制成缓释微球，可以解决用药的困难或药品的滥用问题。从第一个微球产品诞生至今已近30载，11个微球药物获FDA批准上市，其中奥曲肽、亮丙瑞林、曲普瑞林、利培酮和纳曲酮等5个产品上市时间超过5年，这些产品在年-年的平均累计销售额为24.3亿美元，其中平均每年9.7亿美元，市场效应已不亚于新分子实体。年，全球微球市场已达55亿美元，我国的微球市场正处于高速增长期，医院的微球市场是6.3亿元，而真实的市场可能已达20亿元。

在仿制药门槛不断被提高，新药研发成本日益增加的大趋势下，改良制剂是中小型创新的最优之路。做改良制剂开发，一则可以延长产品的生命周期，医院的用药习惯，三则独家品种，市场竞争压力小。绿叶制药（脂质体、微球）和泰德制药（注射乳、脂质微球）的成功，给我们启示就是做新制剂开发绝对地大有所为，尽管存在着太多的技术壁垒。但相对于全新分子开发，解决这些技术壁垒，不论从投入还是从耗时来讲，花费和风险都要小很多。丽珠和博恩特亮丙瑞林微球的上市，以及绿叶向FDA提交利培酮微球的NDA，说明注射微球并非所想的高不可攀。

附表，几个主要产品的全球销售数据

第二章注射脂质体篇

在药剂学上，脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。由于脂质体独特的释药机制，赋予了脂质体缓释或靶向的生物药剂学特性，广受研发人员的青睐。到目前为止，全球已经有十余个产品获批上市，除脂质体疫苗外，已上市的脂质体药物主要是细胞毒类抗癌药，如依立替康、多柔比星、阿糖胞苷、柔红霉素、长春新碱和紫杉醇，除此以外还有镇痛药吗啡，麻醉药布比卡因，抗真菌药两性霉素B，详见表一。年至今，全球脂质体市场高速增长，年，全球脂质体药物销售额达12.8亿美元，详见图一。

图一、全球脂质体市场的十年状况

多柔比星脂质体多柔比星脂质体最早由ALZA开发，尔后ALZA被强生收购，产品归到强生名下。由于Doxil/Caelyx在一定程度上的被动靶向性和长循环特性，显著降低了阿霉素的毒性，还延长了作用时间。Doxil/Caelyx分别由强生和默沙东进行销售，Doxil/Caelyx在年达到销售峰值——6亿美元，随后因仿制药竞争和年的召回事件迅速下降，年的全球销售额仅万美元。除此之外，替瓦、太阳制药也上市了类似的产品，国内方面复旦张江、石药欧意、常州金远获批。其中复旦张江的里葆多市场占有率最大，年的销售额达5.42亿元。

两新霉素B脂质体两性霉素B是深度真菌感染的首选药，但其肾毒性让医生又爱又恨。两性霉素脂质体B很大程度是解决了这一问题，两性霉素B脂质体最早由Nexstar公司开发，商品名为Ambisome，后来Nexstar被吉利德收购，产品归入吉里德。市场方面，两性霉素B脂质体主要由吉里德、安斯泰来和住友共同销售，销售额从年至年都维持在4亿美元左右。国内方面，仅上海上药新亚药业有限公司获批，商品名为锋克松。与国际市场行情不同的是，两性霉素B已经完全被边缘化，年，两性霉素B的医院销售额仅万元，虽然锋克松的销售额没有公布，但根据米内的《抗真菌药物市场研究报告()》中可以获知，年锋克松的占两性霉素B市场的54%，年为53%，而年两性霉素B的医院万，年为万，保守估计，锋克松的销售额在年至年的销售在万-万之间。

紫杉醇脂质体紫杉醇脂质体是我国首创产品，由南京绿叶开发销售，商品名为力扑素，于年获批上市。力扑素成功解决了紫杉醇溶解度低的问题，解除溶媒引起的超敏风险，明显降低了紫杉醇的毒副作用，提高了患者依从性。市场方面力扑素获得很大的成功。年以后，销售额高速增长，年的销售额为8.5亿元，年的销售额没有公布，估计在12亿元左右。

布比卡因脂质体布比卡因脂质体由Pacira开发，商品名为Exparel，年上市。Exparel是一种缓释脂质体，用于术后止痛，镇痛效果可维持72小时。市场方面，Exparel取得很大成功，年销售额已达2.4亿美元。除布比卡因，Pacira还开发了吗啡和阿糖胞苷脂质体，但二者均未引起市场的波澜，在年之前，Pacira还是一个年销售额只有几百万美元的小公司，布比卡因脂质体的成功，使Pacira的销售额翻了倍。

伊立替康脂质体伊立替康脂质体由Merrimack公司开发，年10月22日获FDA批准，商品名为Onivyde。Onivyde不但解决了伊立替康溶解度低无法注射给药的问题，还提高了伊立替康的安全性和有效性，根据Merrimack的年报，年Onivyde的销售额为万美元，年的销售额有望突破1亿美元。

其他脂质体柔红霉素脂质体，商品名DaunoXome，由Nexstar做成脂质体后，药物在实体瘤部位的蓄积增加，在提高了疗效的同时降低了对心脏的毒性。长春新碱脂质体由Talon制药研制，商品名为Marqibo，特点是一周一次。市场方面DaunoXome已找不到相关数据，Marqibo由Spectrum销售，近三年的销售额分别为1百万、6百万和8百万美元。

世界范围内，脂质体药物的市场正在高[i]速增长中，年脂质体药物的全球销售额为4.8亿美元，而年达12.7亿美元，年平均增长率16.8%，远高于行业水平。其中年-年为脂质体市场的高速增长期，5年时间销售额增加一倍。但因强生的Doxil/Caelyx专利到期，销售额下降，以及年的召回事件，年的全球脂质体市场萎缩到7.0亿美元。年以后，脂质体市场又重新爆发，一方面得益于布比卡因脂质体在市场上取得的成功，另一方面则得益于我国脂质体市场的高速增长。从年至年，我国的脂质体市场增加了10亿元，平均增长率高达40%。

图一、我国脂质体市场的五年状况

从最近几年的市场数据来看，我国脂质体药品市场必将大有所为。首先，与全球相比，我国新分子实体用药具有很大的滞后性，而新剂型产品却备受青睐，尤其是注射乳剂市场和脂质体市场，年我国的脂质体市场已达18亿元，占全球市场的24%，而我国的医药市场仅占全球的10%；其次，截止目前，全球已经批了10余个脂质体药物，而我国仅批了3个，多个有前景的产品并未进入中国，具有大的仿制空间；再次，随着注册制度的改革，国家对仿制药的要求越来越高，仿药资源也越来越少，二类改良型新药将是中小企业研发的明天，二类新药要求具有显著的临床优势，做成脂质体可以赋予药物靶向性和缓释性，进而提高药物的安全性和有效性。

脂质体是一座金矿，但挖这座金矿还存在很多壁垒。其一，技术壁垒，开发脂质体需解决粒度分布、载药率、包封率、无菌度、稳定性和产业化等诸多难题，目前国内缺乏成熟的经验，没有形成完整的技术体系；其二，优质辅料欠缺，脂质体的物理特性与生物药剂学特性因脂质而异，国外上市的脂质体中，大多使用都使用了半合成脂质，且各不相同，并且FDA行业指南要求，NDA中所提供脂质资料的详细程度与API的相同，导致开发新型脂质的门槛很高，价格极为昂贵；其三，产业化设备缺乏，国外上市的脂质体因设计上的差别，使用技术和生产工艺大相径庭，生产设备也多为厂家定制，难以直接购买；其四，质量控制难，脂质体的制备方法多，工艺复杂，质量控制点多，质量一致性难以保障，这或许就是近十年来鲜有脂质体产品获批的原因。除此之外，技术人员缺乏也是一大难题，目前国内缺乏很成功的脂质体开发案例，要集齐一系列的研发生产和质量人员存在的挑战不小。尽管如此，但壁垒终掩不住金子的光泽，有实力的企业已开始掘金。脂质体载药系统优良的生物药剂学特性决定脂质体是未来最有潜力的剂型之一，VYXEOS（阿糖胞苷+柔红霉素）和Arikayce（阿米卡星）被FDA授予突破性疗法就是最好的例证，脂质体市场必将高速崛起，而且成熟期的脂质体市场将远高于当今静脉注射乳剂的市场规模。

第三章注射乳剂篇

乳剂与脂质体本质的区别是乳剂是单分子磷脂层，內相与外相极性相反，互不相容，磷脂分子的亲水基伸向水相，而疏水基伸向油相。而脂质体是磷脂双分子层结构，内外相极性可以相同也可以相反，药物可以处于內相也可以处于磷脂双分子层间。静脉注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴，其平均粒径多在-nm之间，是一种热力学不稳定体系。自FDA批准Intralipid以来，全球已经有多个静脉注射乳剂被批准上市，如前列地尔、丙泊酚、氟比洛芬酯等。其中脂肪乳为不载药乳剂，目前已经衍生出多个产品，包括10%、20%、30%的脂肪乳、鱼油脂肪乳、橄榄油大豆油脂肪乳等等。

国际市场上，注射乳剂的市场表现一般，因为这些产品都比较老，没有专利，有多家企业在生产，故没有重磅级产品出现，而最新获批的产品氯维地坪，也因FDA卡得太严而表现平平。目前单品销售额最高的是丙泊酚，年阿斯利康的销售额约3亿美元，其次是前列地尔，年，三菱和大正的销售额约为1亿美元。与国际市场的表现截然不同是，近10年来，国内注射乳剂市场得到磅礴发展，这可能与我过的经济高速增长和医生用药习惯息息相关。十年来，我国上市的几个注射乳剂市场增长了%，年平均增长率为18%，高于行业水平，其中年至年的平均增长率为23%，年至年的平均增长率为14%。年，我国注射乳剂的医院市场达41亿元人民币，鱼油脂肪乳、依托咪酯、氟比洛芬酯、丙泊酚的销售额仍在高速增长。

前列地尔前列地尔是注射乳剂中最耀眼的明星，也成就了泰德的神话。因为前列地尔只能通过注射给药，在注射时强烈扩张血管引起的剧烈疼痛，让患者望而却步，前列地儿注射乳剂的出现，很大程度上解决了这一问题，从而迅速地占领了市场。全球范围内只有三菱和大正公布了其销售额，两家公司在年的销售额之和为1.9亿美金，尔后一直下滑，年的销售额只有1亿美金左右。国内方面早在六七年前，前列地尔乳剂单品销售额就达10亿元人民币，占前列地尔注射剂市场的90%以上，看得很多企业嘴馋，于是乎前列地尔的仿制狂潮被掀起，但很多企业刚走到灭菌工艺这一步就被卡住了，但也有很多企业坚持着走了过来。大浪淘沙，一点点地抢夺着市场份额，重新分配了原有的市场布局，同时前列地尔的销售额也一步步地被推高。年-年前列地尔医院的平均年增长率高达43%，年医院销售额为14.4亿元。而据米内网的报道，凯时在年的销售额达15.67亿港元，市场占有率超过三分之一。

脂肪乳全球范围内，有多家企业在生产脂肪乳，而且很多公司并未上市，无法得到确切的数据。国内方面，脂肪乳是第二大静脉注射乳剂产品，说脂肪乳是一个产品或许有些牵强，因为脂肪乳有10%、20%和30%油相的，有大豆油作油相的、有棉籽油作油相的、也有橄榄油或是混合油等等。脂肪乳作为肠外营养已经多年，但国内医院市场一直保持高速增长，过去的10年里，脂肪乳平均增长率为14.5%，年销售额达9.7亿元。

丙泊酚自年批准以来，丙泊酚一直在麻醉市场充担着重要的角色。丙泊酚以起效快、恢复迅速等优势在临床麻醉手术中被广泛应用，而在注射乳剂中，丙泊酚是一枝独秀，虽有多家仿制，阿斯利康的Diprivan全球销售额一直保持在3亿美元左右。国内方面，据《中国卫生统计年鉴》数据，年，我国住院人数为1.27亿人，年增长率18.34%，其中接受手术的人次约占四分之一。年丙泊酚医院销售额达8.3亿元，是国内最畅销的第三大乳剂产品，同时，丙泊酚也是一个销量高速增长的产品，最近10年的年平均增长率为18.7%，虽年后明显放缓，但还有一定的增长空间。

氟比洛芬酯在ICH范围内，仅日本上市了氟比洛芬酯注射液，开发企业是日本科研制药株式会社。该公司未公布具体的销售额，根据IMS数据，科研的氟比洛芬酯注射液销售额从年的万美元下降至年的万美元，是一个典型的鸡肋产品。但氟比洛芬酯在中国却找到了春天，其10年的平均增长率高达.0%，虽然年后的增速开始下降，但仍高于行业水平，年销售额达9.6亿元。

鸦胆子油乳一听这名，很多人都会想到，这应该是个中国人自创的产品——是的，鸦胆子油乳注射液，由沈阳药科大学开发，最早于年上市。鸦胆子油乳注射液是一个很成功的产品，医院销售额达1.4亿元人民币。市场方面，沈阳药大和白云山约各占五分之一，浙江九旭一家拿下五分之三。

其它产品其它在国内比较畅销的注射乳剂产品主要是鱼油脂肪乳剂、复方氨基酸葡萄糖注射乳剂、和依托咪酯注射乳剂。三个产品中，鱼油脂肪乳剂医院销售额突破了1亿元，最近8年平均增长率高达60%，依托咪酯也是一个高速增长的产品，8年的平均增长率达32%。

在这过去的10年里，我国的注射乳剂市场高速发展，销售额翻了三翻，年我国的乳剂市场近亿元。特殊的用药习惯，加之相对脂质体或微球更低的技术壁垒，使得注射乳剂行业的磅礴发展。目前乳剂的市场几近饱和，已经不适于新入门企业布局。

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