田锋，王新颖

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解放军普通外科研究所

　　肠道菌群与机体健康密切相关，而遗传和环境因素均可导致菌群结构紊乱。肠黏膜固有免疫作为非特异性免疫的一部分主要参与肠道屏障功能的维护。近年来有报道指出肠道菌群与黏膜固有免疫相互作用和影响，并与肠道菌群结构长期相对稳定密切相关。

　　年，《Nature》和《Science》较早发表用高通量测序技术研究肠道菌群的报道，此后，肠道菌群被称为人类第二基因组，不仅与肠功能障碍和代谢相关，亦与肿瘤甚至精神神经系统疾病相关。肠道内微生物可追溯至宫内胎儿期。个体出生时，约有种细菌定居于肠道，新生儿肠道细菌组成与母体细菌结构、不同生产方式、医院环境等密切相关。婴幼儿期肠道微生物发展迅速，母乳或奶粉喂养等早期营养因素对新生儿肠道微生物结构具有重要影响。微生物多样性发生在整个儿童和成年期，3岁时肠道微生物种类约0种，已接近成年期，随后，微生物结构逐渐稳定，但随年龄增长仍缓慢变化。老年阶段微生物结构已改变，兼性厌氧菌数量增加，拟杆菌减少，厚壁菌增加。超过60岁老年人肠道双歧杆菌明显降低。正常肠道菌群处于相对稳定的动态变化中，但受环境因素影响，肠道菌群结构会发生急剧变化。营养摄入、减重手术、应用抗生素以及粪菌移植都会引发肠道菌群结构的急剧改变。引起肠道菌群急剧变化的外界因素持续存在，会造成肠道菌群结构紊乱。肠道菌群结构紊乱与多种疾病相关，包括：①炎症性肠病、肠易激综合征、肿瘤；②胃溃疡、非酒精性脂肪肝、肥胖及代谢综合征；③哮喘、高血压、糖尿病；④精神和行为异常等。

　　正常肠道屏障可分为四部分。机械屏障主要指完整肠上皮细胞（IEC）及其之间的紧密连接结构；化学屏障主要是胃肠道内消化酶及酸性或碱性离子形成的微环境；生物屏障则是肠道内存在相对稳定的共生菌，参与抑制致病菌过度繁殖及侵袭；免疫屏障主要是参与肠道内抗原识别并起杀菌或抑菌作用的黏膜免疫系统。肠道黏膜免疫作为肠屏障的一部分，在维护肠黏膜抵抗致病菌侵袭以及维持肠道微生态相对稳定中发挥重要作用。肠道黏膜免疫分为固有免疫和适应性免疫。适应性免疫主要指肠相关淋巴组织及其效应分子，包括派氏淋巴结、孤立淋巴滤泡、肠系膜淋巴结以及散在于肠黏膜层和固有层内的免疫细胞等。肠黏膜固有免疫作为第一道免疫屏障，在抵抗病原菌入侵方面起到非特异性杀菌或抑菌作用，主要由相关免疫细胞及其效应分子组成，其中肠黏膜上皮内潘氏细胞分泌的多种抗菌肽以及杯状细胞分泌的黏蛋白发挥重要作用。此外，在肠黏膜上皮细胞中还存在一种微皱褶细胞，与杯状细胞一起参与机体和共生菌间的相互作用。

　　1　机体对肠道菌群的识别

　　肠道细菌与机体之间相互影响，并与机体免疫系统尤其是肠道黏膜免疫相互作用。两者相互影响的前提是机体能识别肠道细菌及其代谢产物。有研究指出，模式识别受体虽然广泛参与机体对细菌的识别，但因不足以区分不同微生物类别及微生物特异性，并不能独立实现对肠道菌群结构变化的识别。微生物与宿主间基于代谢产物识别的相互作用也参与这一过程。其中主要涉及3种代谢产物：①食物前体物质被特定微生物代谢后产生并被识别，如短链脂肪酸，可指示某类细菌的丰度、定位或分布；②机体合成但被特定微生物代谢后产生并被识别，如胆汁酸，可指示某类微生物中酶的活性；③食物中丰富存在且能被机体识别，经细菌代谢后不能被识别，如维甲酸，本身丰富存在于食物中，并具有抗炎性质，可指示某类细菌如分节丝状菌的相对密度。

　　2　肠黏膜固有免疫调节菌群结构

　　通过动物模型证实，禁食、创伤、全肠外营养以及要素营养均会影响肠黏膜固有免疫。检测肠道细菌时发现，肠黏膜固有免疫受损的同时，肠道菌群结构也发生明显改变。如全肠外营养能导致肠黏膜溶菌酶、黏蛋白2、碱性磷酸酶等水平下降，分泌型磷脂酶A2活性降低。同时肠道菌群结构发生改变，厚壁菌、乳酸菌丰度下降，拟杆菌、变形菌丰度升高，肠道内细菌在肠道内分布也发生改变。但上述模型仍不能明确固有免疫是否直接影响肠道菌群改变。

　　随着研究深入，肠黏膜固有免疫调节菌群结构和抑制致病菌有了更直接的证据。机体通过应激反应过程或胞内监测来识别病原菌，通过增强固有免疫反应来清除肠道致病菌。线粒体应激时，介导未折叠蛋白反应的应激相关激活转录因子1进入线粒体减少，而进入细胞核增加。这一过程不仅上调维护线粒体稳态的相关蛋白质转录，同时还上调固有免疫相关蛋白质（如抗菌肽等）的转录。研究发现条件性敲除分化抑制因子2的突变体小鼠对枸橼酸杆菌的定植抗力明显受损。固有淋巴细胞（ILC）-3能通过分化抑制因子2依赖的IL-22调节免疫监视，维持肠黏膜对致病菌定植抗力。

　　3　肠道菌群影响肠黏膜固有免疫

　　共生菌不仅对肠黏膜免疫产生适应性改变，也影响肠黏膜固有免疫。迄今，有两种肠黏膜上皮细胞参与这一过程。一种是IEC的M细胞，其在机体抵抗致病菌中起重要作用。M细胞位于派氏淋巴结表面，介导肠腔内抗原和微生物递呈给潜在的黏膜免疫系统。M细胞覆盖的派氏淋巴结表面是分节丝状菌，而内部是产碱杆菌属，其能诱导sIgA的合成从而参与肠黏膜免疫维护。另一种是正常的IEC，受肠道共生菌调节。无菌小鼠因缺乏细菌胞壁酰二肽刺激，使得IEC中Nod样受体信号通路相关蛋白质不能募集，潘氏细胞内溶菌酶被溶酶体降解，导致溶菌酶外分泌减少，肠黏膜抗菌能力下降。IL-25、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素可激活ILC-2；同时，IL-25也可通过抑制巨噬细胞释放促炎因子IL-1β、IL-12和IL-23，进而抑制ILC-1和ILC-3的功能。此外，IEC还可表达两种病原体模式识别受体，即Toll样受体和Nod样受体，继而识别保守的病原相关分子模式和致病菌特异性毒力因子。病原微生物被识别后的信号由IEC整合，引起信号级联反应，促进抗菌肽和黏蛋白分泌增加，从而维护屏障功能。

　　除肠黏膜上皮细胞参与肠道细菌对黏膜固有免疫的调节，营养成分本身及微生物代谢产物也参与其中。如维生素A可直接或间接影响Th17细胞的产生，从而影响黏膜免疫。维生素A缺乏会导致无菌小鼠Th17细胞减少及正常小鼠分节丝状菌丰度下降，而分节丝状菌能促进Th17细胞分化。细菌代谢产物短链脂肪酸（SCFA）不仅调节机体炎性反应，还参与固有免疫调节。如丁酸能诱导结肠调节性T细胞分化，从而减轻炎性反应，缓解结肠炎。但与高浓度丁酸相比，低浓度丁酸能调节Th细胞炎性因子释放，并降低肠黏膜上皮细胞通透性。然而，高浓度乙酸通过GPR43受体激活下游信号通路，诱导肠道炎症缓解，并增强对病原菌抵抗。虽然SCFA能调节赖氨酸残基乙酰化，进而影响相关代谢和免疫信号通路，但能否影响肠黏膜固有免疫仍需进一步研究。此外，SCFA还可作为能量信号，通过雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路参与肠黏膜免疫调节。腺苷酸活化蛋白激酶能识别细胞能量信号，并抑制mTOR。mTOR信号通路调节固有和适应性免疫，包括树突状细胞的成熟和活化，抑制调节性T细胞发育，抑制记忆T细胞形成，促进TH1、TH2和TH17细胞的分化等。

　　4　肠道菌群长期相对稳定

　　肠道内细菌处于相对稳定的动态变化中。对37例健康成人志愿者肠道菌群的5年随访研究显示肠道菌群动态变化，但5年后仍有60%细菌保持稳定。与时间相比，体质量指数能更灵敏地反映肠道菌群结构改变。通过对不同个体细菌的基因序列进行比对，发现在完全不相关的两个个体中，没有完全相同的两种细菌，基因序列最高匹配度也只有96%。同一个体不同时间采样，仍有基因序列完全一致的细菌被检测出。这提示体内定植细菌能通过某种机制保持自身稳定。

　　虽然肠道内定植的细菌有能力保持自身稳定，相关机制研究也有报道，但仍无最终结论。肠道优势菌群能通过对炎性状态下抗菌肽的抵抗维持自身稳定存在。与常见致病菌相比，肠道内三类主要共生菌对抗菌肽类似物多黏菌素B（PMB）存在明显抵抗现象，其对PMB的抵抗性是常见致病菌的～倍。参与共生菌对PMB的抵抗可能是与内毒素去磷酸化和磷酸化有关的基因LpxF。巧合的是，肠碱性磷酸酶同样具有使内毒素去磷酸化从而降低其毒性的作用。动物模型中碱性磷酸酶最丰富的时段也是肠道菌群多样性急剧增加的幼年期。随着机体成熟，碱性磷酸酶水平逐渐下降，肠道菌群也趋于稳定，这提示肠碱性磷酸酶可能在其中发挥重要作用。肠道菌群结构保持相对稳定，不仅受肠黏膜固有免疫影响，还与肠道菌群间的相互作用有关。肠道内菌群不同种属间的竞争而非彼此间相互合作可能更利于菌群结构的稳定。

　　5　展望

　　环境可通过引起肠道微生态的改变，进而影响机体稳态。针对菌群紊乱导致的疾病状态，通过干预改变菌群结构，改善临床症状成为当前研究的重要目标。通过减重手术、抗生素使用、改变饮食结构、补充外源性益生菌以及粪菌移植来改变肠道菌群结构，以改善代谢、控制感染，已应用于临床。通过基因工程，改造特异细菌，使其稳定定植于肠道来改善临床症状将拥有更广阔的前景。基于此，近期有学者倡导世界各国微生物科学家应通力合作，促进人类健康。

　　总之，肠道菌群与肠黏膜固有免疫的相互作用不仅与菌群结构稳定有关，还与人类健康密切相关。

参考文献

QinJ,LiR,RaesJ,etal.Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedbymetagenomicsequencing.Nature.;():59-65.

Vijay-KumarM,AitkenJD,CarvalhoFA,etal.MetabolicsyndromeandalteredgutmicrobiotainmicelackingToll-likereceptor5.Science.;():-.

JimenezE,MarinML,MartinR,etal.Ismeconiumfromhealthynewbornsactuallysterile?ResMicrobiol.;(3):-.

MurgasTorrazzaR,NeuJ.Thedevelopingintestinalmicrobiomeanditsrelationshiptohealthanddiseaseintheneonate.JPerinatol.;31(Suppl1):S29-S34.

FouhyF,RossRP,FitzgeraldGF,etal.Compositionoftheearlyintestinalmicrobiota:knowledge,knowledgegapsandtheuseofhigh-throughputsequencingtoaddressthesegaps.GutMicrobes.;3(3):-.

AgansR,RigsbeeL,KencheH,etal.Distalgutmicrobiotaofadolescentchildrenisdifferentfromthatofadults.FEMSMicrobiolEcol.;77(2):-.

MariatD,FirmesseO,LevenezF,etal.TheFirmicutes/Bacteroidetesratioofthehumanmicrobiotachangeswithage.BMCMicrobiol.;9:.

NicholsonJK,HolmesE,KinrossJ,etal.Host-gutmicrobiotametabolicinteractions.Science.;():-.

HolmesE,KinrossJ,GibsonGR,etal.Therapeuticmodulationofmicrobiota-hostmetabolicinteractions.SciTranslMed.;4():rv6.

KauAL,AhernPP,GriffinNW,etal.Humannutrition,thegutmicrobiomeandtheimmunesystem.Nature.;():-.

SivanA,CorralesL,HubertN,etal.CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesanti-PD-L1efficacy.Science.;():-.

PetraAI,PanagiotidouS,HatziagelakiE,etal.Gut-microbiota-brainaxisandItseffectonneuropsychiatricdisorderswithsuspectedimmunedysregulation.ClinTher.;37(5):-.

GordonJI,DeweyKG,MillsDA,etal.Thehumangutmicrobiotaandundernutrition.SciTranslMed.;4():ps12.

AnastasilakisCD,IoannidisO,GkiomisiAI,etal.Artificialnutritionandintestinalmucosalbarrierfunctionality.Digestion,;88(3):-.

PetersonLW,ArtisD.Intestinalepithelialcells:regulatorsofbarrierfunctionandimmunehomeostasis.NatRevImmunol.,14(3):-.

HeneghanAF,PierreJF,GosainA,etal.IL-25improvesluminalinnateimmunityandbarrierfunctionduringparenteralnutrition.AnnSurg,,(2):-.

PellegrinoMW,NargundAM,KirienkoNV,etal.MitochondrialUPR-regulatedinnateimmunityprovidesresistancetopathogeninfection.Nature.,():-.

GuoX,LiangY,ZhangY,etal.InnatelymphoidcellscontrolearlycolonizationresistanceagainstintestinalpathogensthroughID2-dependentregulationofthemicrobiota.Immunity.;42(4):-.

MabbottNA,DonaldsonDS,OhnoH,etal.Microfold(M)cells:importantimmunosurveillancepostsintheintestinalepithelium.MucosalImmunol.;6(4):-.

ObataT,GotoY,KunisawaJ,etal.Indigenousopportunisticbacteriainhabitmammaliangut-associatedlymphoidtissuesandshareamucosalantibody-mediatedsymbiosis.ProcNatlAcadSciUSA.;(16):-.

ZhangQ,PanY,YanR,etal.Commensalbacteriadirectselectivecargosortingtopromotesymbiosis.NatImmunol.;16(9):-.

MjosbergJ,BerninkJ,GolebskiK,etal.ThetranscriptionfactorGATA3isessentialforthefunctionofhumantype2innatelymphoidcells.Immunity.;37(4):-.

SawaS,LochnerM,Satoh-TakayamaN,etal.RORγt+innatelymphoidcellsregulateintestinalhomeostasisbyintegratingnegativesignalsfromthesymbioticmicrobiota.NatImmunol.;12(4):-.

KobayashiKS,ChamaillardM,OguraY,etal.Nod2-dependentregulationofinnateandadaptiveimmunityintheintestinaltract.Science.;():-.

GalloRL,HooperLV.Epithelialantimicrobialdefenceoftheskinandintestine.NatRevImmunol.;12(7):-.

ChaHR,ChangSY,ChangJH,etal.Downregulationofth17cellsinthesmallintestinebydisruptionofgutfloraintheabsenceofretinoicacid.JImmunol.;(12):-6.

FurusawaY,ObataY,FukudaS,etal.Commensalmicrobe-derivedbutyrateinducesthedifferentiationofcolonicregulatoryTcells.Nature.;():-.

PengL,HeZ,ChenW,etal.EffectsofbutyrateonintestinalbarrierfunctioninaCaco-2cellmonolayermodelofintestinalbarrier.PediatrRes.;61(1):37-41.

MaslowskiKM,VieiraAT,NgA,etal.RegulationofinflammatoryresponsesbygutmicrobiotaandchemoattractantreceptorGPR43.Nature.;():-.

KimGW,GocevskiG,WuCJ,etal.Dietary,metabolic,andpotentiallyenvironmentalmodulationofthelysineacetylationmachinery.IntJCellBiol.;:639.

ThomsonAW,TurnquistHR,RaimondiG.ImmunoregulatoryfunctionsofmTORinhibition.NatRevImmunol.;9(5):-.

FaithJJ,GurugeJL,CharbonneauM,etal.Thelongtermstabilityofthehumangutmicrobiota.Science.;(6):9.

BentalaH,VerweijWR,Huizinga-VanderVlagA,etal.RemovalofphosphatefromlipidAasastrategytodetoxifylipopolysaccharide.Shock.;18(6):-.

DetelD,BaticicL,VarljenJ.TheinfluenceofageonintestinaldipeptidylpeptidaseIV(DPPIV/CD26),disaccharidases,andalkalinephosphataseenzymeactivityinC57BL/6mice.ExpAgingRes.;34(1):49-62.

CoyteKZ,SchluterJ,FosterKR.Theecologyofthemicrobiome:Networks,







































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