产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗药物

根据抗菌药物体外药敏情况、药物作用特点，可用于产ESBLs菌株感染治疗的主要抗菌药物包括以下。

碳青霉烯类抗生素：对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性，是目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。对产ESBLs菌株引起的重症脓毒症或脓毒性休克患者，可直接选用碳青霉烯类抗生素。

目前临床应用的品种有：厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南。厄他培南常用剂量为1.0g1次/d，亚胺培南、美罗培南和帕尼培南的常用剂量为0.5g1次/8h或0.5g1次/6h，静脉滴注。比阿培南的剂量为0.3~0.6g1次/8h。中枢神经系统感染治疗时，美罗培南剂量可增至1.0~2.0g1次/8h。

β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂：体外药物敏感试验显示，产ESBLs菌株对不同的复合制剂敏感性存在较大差异，对头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感率达80%以上，对阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦和替卡西林/克拉维酸的敏感率低。

因此，目前对产ESBLs菌株感染治疗有较好临床疗效的β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂是头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，但主要用于轻中度感染患者的治疗，且需适当增加给药剂量和次数。

头孢哌酮/舒巴坦现有2：1和1：1规格，常用剂量为3.0g1次/8h（2：1规格）或2.0g1次/6h（1：1规格）；哌拉西林/他唑巴坦常用剂量4.5g1次/6h。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿莫西林/克拉维酸。

头霉素类：头霉素类对ESBLs稳定，对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有较好的抗菌活性，但其耐药率明显高于碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，可能与细菌合并存在其他耐药机制如外膜孔蛋白缺失等有关。

因此，头霉素类可用于产ESBLs敏感菌株所致的轻中度感染患者的治疗，主要用于产ESBLs菌株感染的降阶梯治疗。临床应用的品种有：头孢美唑、头孢西丁和头孢米诺。常用剂量为2.0g1次/12h。

氧头孢烯类：氧头孢烯类抗生素对ESBLs稳定，体外试验表明其对产ESBLs的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌高度敏感，但体内抗菌活性不如碳青霉烯类及β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦），临床用于治疗产ESBLs细菌所致感染的报道并不多。

目前推荐用于产ESBLs菌株导致的轻度感染或降阶梯治疗。临床品种主要为拉氧头孢和氟氧头孢，常用剂量1~2g1次/12h。

氟喹诺酮类：产ESBLs菌株通常对氟喹诺酮类耐药，CHINET资料显示，产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对环丙沙星的耐药率分别达70%和30%以上。因此氟喹诺酮类抗菌药物不适用于产ESBLs菌株的经验治疗。如体外药物敏感试验显示敏感，可用于产ESBLs菌株尿路感染的治疗，亦可作为产ESBLs菌株重症感染的联合用药。

氨基糖苷类：尽管产ESBLs菌株通常携带氨基糖苷类耐药基因，但对该类药物的耐药率总体不高（约10%），尤其是阿米卡星和异帕米星。但该类药物具有耳、肾毒性，而且体内分布并不理想。临床上氨基糖苷类药物仅作为产ESBLs重症感染患者治疗的联合用药。

黏菌素和多黏菌素B：产ESBLs菌株通常对碳青霉烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦敏感，少数产ESBLs菌株同时存在外膜膜孔蛋白的丢失时，可表现为碳青霉烯类抗生素耐药，可使用该类药物进行治疗。

由于该类药物具有肾毒性和神经毒性，同时存在明显的异质性耐药，一般用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗。尽管对产ESBLs菌株有很高的敏感性，不常规使用于产ESBLs菌株感染的治疗。

甘氨酰环素类：本类药物上市品种目前仅有替加环素，产ESBLs菌株包括碳青霉烯类抗生素耐药菌株对其敏感性高，目前批准的临床适应证有腹腔感染、皮肤软组织感染和社区获得性肺炎（CAP）。

有推荐该药用于产ESBLs菌株感染的治疗，但临床经验有限，有待更多的临床试验证实。本品在尿液中浓度较低，不用于治疗尿路感染；常规剂量给药时血药浓度低，不适合用于血流感染的治疗。

磷霉素：体外药敏显示其对产ESBLs大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，磷霉素尿液浓度高，国际上主要推荐该药作为非复杂性尿路感染的治疗药物，二项开放研究结果显示治疗下尿路感染有效率达90%以上，对于下尿路感染除使用静脉制剂外可使用口服制剂磷霉素氨丁三醇。

磷霉素对于其他系统产ESBLs菌株引起的感染也有一定疗效，但不作为首选。

呋喃妥因：产ESBLs大肠埃希菌对其敏感性高，该药仅在尿液巾可达有效浓度，故仅用于轻症尿路感染的治疗，或用于尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受性并不理想。

头孢菌素类：第三代、第四代头孢菌素对产ESBLs菌株的抗菌活性存在明显的接种效应，因此CLSI曾规定凡产ESBLs菌株均视为对所有头孢菌素耐药，即使体外敏感也不推荐用于临床治疗。近年研究结果显示产ESBLs菌株应用头孢菌素类治疗的临床疗效与细菌MIC值的相关性更为密切，而非是否产ESBLs。

年CLSI更改了肠杆菌科细菌对头孢菌素类药物敏感试验的判断标准，降低敏感折点的MIC值。对于是否可用头孢菌素治疗体外药敏试验显示为敏感的产ESBLs细菌感染，目前临床证据很少。为保证临床疗效，建议获得确切的药敏资料，显示高度敏感（MIC≤2μg/ml）的情况下才使用相应头孢菌素。至少不应使用头孢菌素类治疗产ESBLs细菌引起的严重感染。

主要感染类型产ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗

血流感染：医院获得血流感染和社区获得的血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。若出现迁徙性感染，必要时进行外科手术干预。

至于如何选择抗菌药物需结合当地流行病学资料、患者之前用药情况、细菌药敏结果以及患者病情严重程度等综合考虑。

近期发表的Vardakas[44]关于碳青霉烯类抗生素和其他药物比较治疗产ESBLs菌血症的荟萃分析认为碳青霉烯类抗生素相对非β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。

碳青霉烯类抗生素相对β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂，二者治疗结果上无明显差异，分析结果提示碳青霉烯类抗生素是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。

颅内感染：当怀疑急性细菌性颅内感染时，应尽快采集血培养及进行脑脊液常规、生化及培养，有时需结合颅脑CT检查。此外，应及时应用经验性抗感染治疗。

针对产ESBLs大肠埃希菌等肠杆菌科细菌相关的颅内感染，应用三代头孢菌素将会造成治疗失败。文献报道，目前过半的病例采用易透过血脑屏障的碳青霉烯类抗生素治疗且疗效较好[45]。此外，针对难治性的产ESBLs细菌相关的颅内感染，也有应用替加环素成功的病例[46]。

呼吸系统及胸腔纵隔感染：肠杆菌科细菌可引起呼吸道感染，包括肺实质感染和气道感染，以及发生在胸腔的感染包括脓胸和纵隔炎。肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，痰液标本易被口咽部细菌污染，须区分污染、定植和感染3种情况。无论是CAP还是HAP，单就临床特征并不能判断肠杆菌科细菌的感染。

通常情况下需要住院但不需要人ICU的有基础心肺疾病的老年CAP、需要住院但不需要人ICU的COPD急性加重、早发的HAP，国内外指南推荐起始经验性治疗覆盖肠杆菌科细菌，但一般并不需要覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌；在重症CAP和晚发HAP需要覆盖非发酵菌如铜绿假单胞菌时，由于推荐碳青霉烯类或选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦，事实上同时覆盖了产ESBLs的肠杆菌科细菌。

目前国内外的下呼吸道感染指南，并没有单就覆盖产ESBLs肠杆菌科细菌作出分层，因此在考虑有肠杆菌细菌感染可能时，需要评估产ESBLs的风险。肠杆菌科细菌很容易在下呼吸道分离到，持续培养阴性，肠杆菌科细菌作为病原的可能性很少，应调整治疗方案。

腹腔感染：腹腔感染按发病场所可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染；按感染部位可分为腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、阑尾炎、肝或（和）脾脓肿等。对于产ESBLs肠杆菌科细菌所致的轻至中度腹腔感染，可选用头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦或头霉素。

腹腔感染继发重症脓毒血症或脓毒性休克的患者选用碳青霉烯类抗生素。感染病灶的清除和引流极为重要，需要对感染病灶进行外科干预的患者，应及时进行外科干预。

尿路感染：尿路感染又称泌尿系感染，包括单纯性尿路感染和复杂性尿路感染，其中复杂性尿路感染往往有泌尿系的潜在基础疾病（解剖结构异常或功能障碍）。

产ESBLs肠杆菌科细菌引起的急性单纯性下尿路感染可选用呋喃妥因或磷霉素氨丁三醇口服治疗[47]；存在产ESBLs细菌耐药危险因素的复杂性尿路感染，可选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素，继发重症脓毒症或脓毒性休克的患者可直接选用碳青霉烯类抗生素。

中性粒细胞缺乏伴发热：中性粒细胞缺乏指绝对中性粒细胞计数（ANC）0.5×/L，或预期48h后ANC减少至0.5×/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC0.1×/L。中性粒细胞缺乏伴发热是指中性粒细胞缺乏患者单次口温测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1h。

但是对于一般情况不佳的患者，尤其是老年患者应重视感染时可能无发热或者低体温的可能。10%-50%的实体瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。

在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到95.3%-98.1%；而血液肿瘤患者出现中性粒细胞缺乏伴感染中，大肠埃希菌和克雷伯菌ESBLs阳性率分别达到50%-60%和40%-50%，病死率高达11.0%[48]。

在抗菌药物选择时，应按照《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》将中性粒细胞缺乏伴发热患者进行危险度分层治疗[48]。

高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者，应首选住院经验性应用静脉抗菌治疗。

严重中性粒细胞缺乏（ANC0.1x7d。

有下列任何一种医学合并症，包括但并不限于：

血液动力学不稳定；

口腔或胃肠道黏膜炎，吞咽困难或引起严重的腹泻；

胃肠道症状，包括腹痛、恶心和呕吐或腹泻；

新发的神经系统改变或精神状态；

血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；

新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺部疾病。

肝功能不全（定义为转氨酶水平5倍正常值）或肾功能不全（定义为肌酐清除率30ml/min）。

低危患者：是指中性粒细胞缺乏预期在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能稳定。不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。

产ESBLs细菌感染的高危患者，推荐使用碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（包括阿米卡星、妥布霉素等）。对于危险度分层为低危的患者，可以选择β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂合剂（如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等），或者选择头霉素类抗菌药物（头孢美唑、头孢西丁或头孢米诺）联合氨基糖苷类抗生素进行治疗。

根据上述治疗原则选择的抗感染治疗方案，应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥0.5×/L），有下列情况的患者：如伴有重症肺部感染、导管相关血流感染或之前曾出现过血流动力学不稳定的患者等，用药时间可再延长（具体根据患者病情决定）。

对于同时有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位。有持续性发热但无明确来源、血液动力学不稳定的中性粒细胞缺乏患者，如果针对产ESBLs肠杆菌科细菌抗感染治疗效果不佳，应将抗感染方案扩展至确保能足够覆盖可能产生其他耐药机制的革兰阴性菌和革兰阳性球菌以及厌氧菌和真菌等。