撰文：艾威药业

近期，艾威药业（iViewTherapeuticsInc.）研究出了长效聚维酮碘鼻喷雾剂用来有效预防和治疗新冠病毒的感染和传染，研究结果以“In-VivoToxicityStudiesandIn-VitroInactivationofSARS-CoV-2byPovidone-iodineIn-situGelFormingFormulations”为题，于北京时间5月20日在线发表在BioRxiv。

当人们咳嗽或打喷嚏时，病毒通常通过紧密的身体接触和呼吸道飞沫传播。人们也可能在接触被污染的表面后立即触摸眼睛，鼻子或嘴巴被感染COVID-19。在有症状的情况下最易传染，但是在无症状的情况下也可能传播。

鼻细胞被确定为SARS-CoV-2的关键进入点。鼻子中的杯状和纤毛细胞含有高水平的蛋白ACE-2和TMPRSS2，SARS-CoV-2病毒会和这些蛋白结合从而进入人体细胞。该病毒利用症状发生前持续存在的鼻杯状细胞现有的分泌途径。鼻腔运输可能是传播的关键途径，因此开发鼻部药物治疗以减少和防止病毒传播是可行的，同时也可能是非常有效的策略。

艾威药业研究开发了一种长效的原位形成凝胶的聚维酮碘（PVP-I）鼻喷雾剂（IVIEW-），阻止病毒通过鼻途径传播，用于治疗和预防新冠病毒感染，以遏制COVID-19的蔓延。本产品是基于持续释放PVP-I的原位凝胶制剂平台的专利，其中PVP-I的有效浓度通过溶液PVP-I和凝胶结合的组分之间的平衡得以维持，对鼻腔和眼睛的毒性较小从而可长期持续使用。

艾威药业也开发了IVIEW-（一种无菌的1.0％聚维酮碘原位凝胶眼用溶液），目前正在美国和印度进行II期临床试验，以IND治疗腺病毒性结膜炎。已在美国完成cGMP生产，并准备用于临床Ⅲ期的大规模生产。1.0％和0.6％的PVP-I凝胶制剂均已准备好用于未来的商业化。此外，艾威药业还开发了新型的聚维酮碘/布地奈德鼻腔喷雾剂和冲洗剂，用于治疗慢性鼻鼻窦炎（CRS），并证明了鼻内使用聚维酮碘的安全性。

聚维酮碘（PVP-I）是聚乙烯吡咯烷酮和碘的复合物。它也被称为碘伏，含有9-12％的有效碘。它是一种效能强大的消毒剂，具有广泛的应用范围，对病毒，细菌，真菌和霉菌孢子具有很强的效力。PVP-I是一种广泛使用的术前消毒剂，在已知的预防和治疗粘膜和皮肤表面感染的多种制剂中是非常安全有效的。已有无数临床研究证明PVP-I在眼科，耳科，鼻科和皮肤科的各种局部应用中的安全性。鼻部使用的PVP-I也有详细记录，包括单次使用和多次使用。在临床环境中，鼻科医师和口腔外科医师通常将较高浓度的PVP-I用于各种抗菌疗法，因为它提供了经济的，有效的，耐受性良好且广泛可用的抗菌剂，几乎没有交叉耐药性。

已知PVP-I显示出对包膜病毒（例如甲型肝炎病毒），SARS-CoV，MERS-CoV，埃博拉病毒和甲型流感病毒（H1N1），轮状病毒和鼠诺如病毒（MNV）等，以及某些非包膜人类病毒（例如腺病毒和多瘤病毒）有高效的杀病毒效力。PVP-I在预防以及抑制埃博拉病毒病的传播方面也是有效的。以1:30（相当于0.23％PVP-I的浓度）稀释的PVP-I含漱液/漱口水15秒内迅速使SARS-CoV失活。浓度为0.23％PVP-I的体外杀毒功效可为处于高风险暴露于口腔和呼吸道病原体的个体提供保护性口咽卫生措施。英国研究人员建议在医护人员及其患者中立即在英国范围内使用PVP-I鼻喷剂和漱口水，以最大程度地降低COVID-19传播的风险，以此作为目前推荐的PPE的辅助手段。

由于包膜病毒之间的相似性，预计PVP-I对SARS-CoV-2也有杀灭病毒的功效。但是，没有关于使用碘治疗或预防COVID-19的公开数据。目前，尚无PVP-I产品被批准用于这种新冠病毒传播的保护和预防。最近，艾威药业已经完成了针对SARS-CoV-2病毒的PVP-I凝胶形成鼻喷剂（IVIEW-）和眼药水（IVIEW-）制剂的体外杀病毒试验，并且证明了PVP-I凝胶形成鼻喷雾剂和眼药水可以快速灭活SARS-CoV-2病毒，从而抑制了VERO76细胞的病毒感染，同时对于PVP-I制剂未观察到细胞毒性。在最低测试浓度下，用这些PVP-I制剂对病毒有明显的灭活作用。

在这个病毒灭活的实验中证明了这两种PVP-I制剂都是以剂量依赖性和时间依赖性方式有效地灭活SARS-CoV-2病毒（结果见图1和图2）。这些结果表明，IVIEW-和IVIEW-有可能是能够减少或阻止病毒通过鼻腔和眼睛传播的潜在药物产品。下一步需要对这些制剂进行早期COVID-19患者的临床评估。

图1.IVIEW-原位凝胶滴眼液制剂在不同剂量和时间对SARS-CoV-2病毒的灭活作用

图2.IVIEW-原位凝胶喷鼻制剂在不同剂量和时间对SARS-CoV-2病毒的灭活作用

此外为了评估原位凝胶药物产品的毒性，艾威药业分别做了IVIEW-原位凝胶滴眼液制剂的眼部毒性和IVIEW-原位凝胶喷鼻制剂的鼻部毒性的动物模型研究。

在兔子眼部毒性实验结果显示，7天内重复局部使用IVIEW-原位凝胶滴眼液制剂与轻度和短暂的眼刺激征兆相关。动物实验中第1组是空白对照组，第2组和第3组是给药组。在第2组（0.6％PVP-I）和第3组（1.0％PVP-I）中均观察到了荧光素和玫瑰红的角膜染色。在第1天最后一次给药后，第2组（0.6％PVP-I）的平均总体染色评分高于第3组（1.0％PVP-I）。但是，第2组的染色（0.6％PVP-I）在第4天下降，因此得分低于第3组的染色（1.0％PVP-I），与第1天的观察值相比变化不大，没有发现相关的组织学异常现象。

结果表明0.6％PVP-I和1.0％PVP-I凝胶制剂（第2组和第3组）与短暂刺激和轻度毒性有关，但仅限于浅表眼组织，并在第1天后有轻微的剂量反应。研究表明原位凝胶滴眼液给药7天后不会导致永久性眼睛毒性和病理变化，没有明显的组织学的角膜损伤或炎症。

在大鼠鼻内给药毒性研究过程中，没有动物死亡，在研究期间体重，体重增加，食物消耗，甲状腺重量和肺部重量也没有与受试药物有关的变化。在实验结束时没有观察到的可归因于鼻内制剂给药的毒性和身体大的变化。在检查大面积上呼吸道和相关的鼻窦时，也没有发现异常和有刺激的迹象。因此，已经证明IVIEW-原位凝胶喷鼻制剂在亚慢性鼻内使用没有毒性问题。

PVP-I是一种低成本的局部用药，如果经临床试验证明可有效减少病毒载量，则可以显着减轻现有医疗保健系统的负担。目前，对一名已证实具有COVID19阳性但无任何并发症的患者进行治疗的估计费用约为9,美元。对于有并发症或合并症的患者，费用为$13,，对于有严重并发症或合并症的患者，费用为$20,。如果我们仅评估死者的病情（到年5月22日为,），并假设他们去世前住院没有并发症，那么全球用于治疗该病的费用将超过32.5亿美元，这还不包括测试费用或并发症的医疗费用。

众所周知，一般鼻腔用药的主要问题是喷鼻液会从鼻腔迅速流失而丧失作用。水溶性PVP-I在鼻粘膜上的短接触时间是不理想的，将需要频繁和多次给药以维持杀病毒功效，从而限制了实用性并增加了患者的医疗负担。另外，频繁的给药可能导致刺激性和潜在的毒性。因此，迫切需要开发一种安全，无毒且长效的PVP-I鼻喷雾剂，来保护人们免受SARS-CoV-2感染并阻止其通过鼻腔途径传播。艾威药业的产品策略是使用粘膜粘附原位凝胶技术降低粘膜纤毛清除率，以延长药物在鼻腔中的停留时间。由于人鼻粘膜覆盖着约0.1ml的由钠，钾和钙离子组成的粘液，因此离子敏感型凝胶制剂会发生溶液-凝胶相变，以达到药物缓释的作用。

艾威药业准备在下面的临床研究中确认PVP-I鼻喷雾剂会使新冠病人的SARS-CoV-2病毒载量减少，其次是确定这些患者的住院治疗是否显著减少，或者是否需要生命支持如呼吸机。此外还将评估PVP-I鼻喷雾剂对生活质量评分是否有明显的改善。艾威药业还正在开发一种PVP-I鼻腔冲洗制剂，可以在早期治疗感染COVID-19的患者，减少感染并且阻止病情加重，以遏制当前COVID-19的传播。

通过采用上述的缓释鼻腔喷雾剂递送技术或鼻腔冲洗，有希望减少和消除鼻腔和窦腔中的新冠病毒，并且可以用来预防COVID-19感染。由于世界上有的地区的口罩和PPE供应量仍然不足，因此PVP-I产品以其较为经济的价格和安全性是一个很好的选择。

艾威药业准备进行cGMP制造生产临床试验产品并进行人体临床试验，证明PVP-I喷鼻剂可以减少感染并改善症状。在成功完成人体临床试验后，艾威药业将完成FDA备案，并与药物合作伙伴或CDC生产和分发该药物。一旦获得批准，可以将产品提供给医护人员及其患者，以最大程度地减少COVID-19传播的风险。

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