翻译：王剑荣校对：王剑荣

摘要

选择性消化道去污（SDD）是30多年前提出的一项重症监护病房（ICU）预防感染的措施之一，目前是荷兰重症病房的标准治疗，但在其他国家的ICU中只是偶尔使用。在这篇叙述性回顾中，我们首先描述回顾了以患者的预后为中心的证据库，其中我们区分了低耐药率ICU和中高耐药率ICU。在抗生素耐药率较低的ICU，有三组随机研究中SDD与患者预后改善有关。但这些好处并没有在中高抗生素耐药率环境中做的一个大型随机研究中得到证实。没有证据表明SDD增加抗药性，我们期待进一步研究。

关键词：选择性去污、预防感染、耐药性

背景

选择性消化道净化是重症监护的感染预防措施，30多年前开始使用，现在被认为是荷兰的标准治疗，但只是偶尔使用在其他国家的ICU中应用。在这篇叙述性评论中，我们先描述了各个部分的基本原理，然后回顾以病人的预后为中心的证据，并区分低和中高耐药率ICU的抗生素耐药率，我们期待以后进一步的研究。

概念

SDD的概念源于20世纪60年代和70年代两个基本概念，在美国WaldemarJohanson认为：病人在入院后几天内的咽喉菌群就发生了变化，从主要的革兰氏阳性到主要是革兰氏阴性菌。后继的研究表明这医院医院获得性肺炎的主要原因。在同时，荷兰临床微生物学家DickvanderWaaij描述了肠道菌群和中性粒细胞减少的小鼠的感染的关系。他证明了保护肠道厌氧菌阻止了这种鼠的革兰氏阴性菌过度生长和随后的感染的作用。他称这种现象为“定植抵抗”。当时，这些观察是基于传统的微生物培养技术。然而，这样一个概念：一个健康的肠道菌群可以预防感染的发生，这一概念在现在使用测序技术后得到反复的证实。

下一个步骤是将上面的发现进行转化：患有长期中性粒细胞减少症的癌症患者，常复发革兰氏阴性菌感染。传染病专家开始用对抗革兰氏阴性菌有效的抗生素预防性地治疗白血病患者同时，通过避免使用抗厌氧菌抗生素来保护厌氧菌群的活性，如青霉素类药物。

在20世纪80年代初，Stoutenbeek和vanSaene在荷兰格罗宁根工作，给ICU的病人引入了这个概念。预防措施的病原体目标是肠杆菌（如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌。肠道菌群被认为是住院期间上呼吸道定植的微生物来源，这些病原菌有潜在的致病作用。因此，我们选择了不被吸收的局部使用抗生素（以避免全身分布），对以上列出的致病菌有效而不会干扰厌氧菌群。因此，选择了氨基糖苷（妥布霉素）和多粘菌素的组合，口咽部位用这些药凝胶状给药同时鼻胃管以溶液状给药（每天四次）（图1）。最初有主要针对创伤患者的小规模研究，治疗方案有两个改变。加入了两性霉素B以防止酵母过度生长。此外，加了4天疗程的预防用头孢噻肟（对厌氧菌没有活性）。用于任何由共生菌群引起的在入院时的呼吸道感染选择头孢噻肟是由于治疗创伤患者的假设。创伤和刚入院时一般易感的呼吸道菌群通常对第三代头孢菌素敏感。在以后的SDD研究中，纳入的患者人群逐渐变化，也包括有着多次外科手术病史的病人，既往抗生素使用和携带头孢噻肟耐药的细菌。

应用SDD的同时可以对呼吸系统和直肠样本进行微生物监测，入院当天取样，每周两次。结果从这些培养结果可以早期预警病原体的耐药性，也可以作为SDD有效性的监测方法。如果存在革兰氏阴性菌持续携带，在一些中心治疗（不是所有中心），频繁地应用SDD抗生素或添加雾化抗生素（比如多粘菌素），荷兰指南目前建议一周两次的监测，而不是雾化抗生素。

SDD的主要目标是预防ICU获得性感染（从而改善患者预后）。因此，目标人群包括

预计ICU至少停留2或3天，并接受机械通气的患者；最佳启动时刻是入重症监护病房后立即进行SDD。在大多数研究中，SDD一直持续到ICU出院，在一些研究中直到拔管。

后来，作为SDD的替代，基于临床研究表明上呼吸道定植在呼吸机相关性肺炎发病机制中的作用比肠道定植更为重要，因此提出了选择性口腔去污（SOD）的方法。SOD包括口咽应用同样的抗生素而不用胃内注入没有全身预防。在那个时候，很多符合SDD条件的患者在住进重症监护病房时根据临床需要使用抗生素治疗，而二代头孢耐药的细菌定植越来越多，因此决定在SOD中不包括4天的全身抗生素疗程。

研究设计的思考

自从第一次发表ICU患者SDD研究以来，研究设计已经改变。在这里，我们简要描述一下导致最近的研究这些变化的最重要的考虑因素（补充表1）。

病原微生物不一定与病人本身有关。大多数ICU获得性感染是由肠杆菌（例如大肠杆菌和克雷伯菌肺炎、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，大多数都起源于入ICU时存在的内源性菌群。然而，有些感染可能是由获得性病原体引起的通过交叉传播，相对比例在ICU之间可能有很大的差异。

直到年，大多数研究都是个体的随机的，最多招募名患者的试验。尽管在许多有确定有效干预的情况下，个体随机化可能降低研究结果的可推广性，如果发生交叉传播，结果就不可靠。后者意味着定植的病人有可能感染继而其他病人也出现感染，去定植可能对未应用SDD的人员进行了保护。与假设所有符合条件的患者都将接受SDD比两个效应都会降低了SDD的效率。为了克服此缺陷，研究人员采用了集群设计，其中ICU中所有符合条件的患者均实施或者不实施SDD，这种情形会发生在现实中。

另一个复杂的因素是干预前的知情同意。对于有计划入ICU立即开始的干预，这实际上纳入所有符合条件的患者将不可能，并因知情同意导致很多人的SDD实施延迟。与常规设置的所有符合条件的患者在ICU入院时开始SDD相比，这可能会导致研究群体的不可概括性，降低效应。在两个icu中进行的第一次聚类单中心SDD研究中，仍然需要知情同意。在最近的三项随机分组研究中，因为SDD是每个国家的重症监护室日常工作的一部分，因此荷兰、比利时、西班牙、葡萄牙、意大利、斯洛文尼亚和英国这些国家获得了免除知情同意批准。最终在SDD的效果上有真正的均势，导致在实践中ICU之间的差异明显。此外，SDD（和SOD）被认为是安全的，集群随机研究在没有这种免批准的情况下不可能实现的。允许免批准可在入ICU后立即开始SDD，并纳入了名及以上的患者进入研究。

集群研究的另一个优势是可研究病房水平进行评估同样的干预后对抗生素耐药性的效果，因为所有符合条件的ICU患者都接受同样的干预。为此，抗生素耐药性的月度横断面调查被用于大多数这些研究。

当然，集群设计也可能带来问题，例如组间和组内的基线不平衡及集群内随时间的变化，可能是由于在混合病例临时改变或由于病人的纳入差异（选择性偏倚）。集群内存在变化很大程度上影响了所需的样本量和随着时间变化的情况，如感染控制的实际情况，就难以测量。在交叉设计中，在相同的设置下对SDD及其对照进行连续评估，可用于减少基线不平衡。然而，集群设计总是需要调整复杂的统计分析。

最后，最初的研究试图量化SDD预防ICU获得性肺炎的效果。然而，确定这一诊断要受到确定偏差的影响，因此，需要足够的盲法。然而，由于SDD改变了微生物培养和敏感性结果，保持研究的盲法可能是不太现实的。相反，最近的研究使用了病人存活率和ICU获得性血流感染作为主要结果。

年，荷兰的一项国家指导方针得出结论：ICU中不建议常规使用SDD，因为现有的有益效果的证据被认为不够有力，抗生素耐药性的风险也没有得到充分的解决。因为这个结论发起了三项集群研究，最终导致年荷兰推荐所有预计ICU停留超过48小时的患者使用SDD。

在最初的研究中，合格的患者被随机分配-医院里-ICU所有的病人接受SDD或类似的对照单元（没有用SDD）。只有当两个单元每个至少有一张床可用时才有可能对其中一个单元进行随机分组。并没有说明这种情况发生的频率，但通过两年的纳入期收入了可比较的患者约人。那些在重症监护室中使用SDD的患者，其预后更好、医院死亡率相对风险降低22%及、ICU住院时间更短。

这是一项单中心研究，在两个参与的ICU之间的差异可能导致残余混杂，当时能采取的干预措施有限。后来，在13个ICU中进行了一项集群随机交叉研究，比较SDD、SOD与标准护理。这项研究评估ICU间对患者预后的影响是通过使用的交叉设计，所有参与的单位都应用了三种干预方法。尽管如此努力防止患者登记中的选择偏差，还是有证据表明标准护理组的病情严重程度低于SDD或SOD组。通过调整基线特征后，SDD和SOD与标准护理相比ICU入院后28天死亡率相对降低13%和11%。

最后，还有一个在16个ICU中进行的另一项类似设计的研究，比较了12个月的SDD、SOD。在这项研究中，SDD比SOD更能改善患者的预后，第28天绝对和相对死亡率分别下降了3.0%和11.6%。在对deSmet研究的事后分析中，SDD和SOD的成本效益比较标准护理好。deSmet和Oostdijk研究的分析表明，荷兰ICU中应用SDD比SOD住院死亡率明显更低，而且花费相当。

所有三项研究都使用了一种SDD方案，在重症监护室使用全身抗生素、抗生素耐药率低。多耐药病原体如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），万古霉素耐药肠球菌（VRE）或碳青霉烯类耐药革兰阴性菌的感染率和携带率均小于1%，耐第三代头孢菌素的肠杆菌引起的感染比例均小于10%。一项对6项研究的患者个体数据荟萃分析表明：这些研究都是在抗生素耐药水平较低的ICU中进行的（来自荷兰、德国和法国），包括例ICU住院患者。与标准护理或安慰剂比较，医院死亡率优势比SDD为0.82（95%可信区间0.72–0.93）SOD为0.84（95%置信区间0.73–0.97）。与SOD相比，经校正的SDD住院死亡率比值比为0.90（95%CI0.82-0.97）。医院死亡率的影响与ICU入院方式无关（SDD和对照的交互作用项p值为0.66，SOD和对照为0.87，SDD和SOD为0.47）。在其他重症监护室也发现了类似的死亡率结果。

中高细菌耐药率ICU中的SDD

在中高耐药ICU中，SDD对改善患者预后的作用研究较少，抗生素中高耐药性（定义为至少5%的血液感染由产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌引起）。重要的是，直到现在，在这类环境下荷兰ICU的研究中的样本量还不够大到能证明患者的预后。因此，基于以上的研究，一项努力了解SDD（还包括SOD和洗必泰漱口液）对在中到高抗生素耐药率环境中患者预后作用的研究正在进行。在这项研究包括比利时、西班牙、葡萄牙、意大利、斯洛文尼亚和英国的ICU。有13个ICU参与，中高耐药微生物引起的血液感染发生率为25.5%（第三代头孢菌素耐药肠杆菌发生率为15.1%），明显与荷兰ICU的背景不同。

在这项国际研究中，SDD应用时间为6个月，基线期时间同样长的。除SDD外，交叉设计中随机试验设计了6个月的时间洗必泰漱口和SOD。研究的主要结果是由多重耐药的革兰氏阴性菌引起的ICU获得性血流感染的发生率。该数据SDD后为1.2%，在基线时为2.1%，相应的调整后的危险比为0.70（95%可信区间为0.43–1.14）。与基线相比，SDD组调整后的患者生存率（ICU死亡率、住院死亡率、28天死亡率）危险比分别为0.95（95%CI0.81-1.11）、0.96（95%可信区间0.82–1.12）和1.03（95%可信区间0.80–1.32）。

在这个研究中，对SDD方法进行了重要的修改就是没有在ICU住院的前4天常规地静脉用头孢菌素。因为研究地点是根据抗生素耐药菌的中高流行率选择的，包括第三代头孢菌素耐药的肠杆菌，这样的预防用药被认为是不恰当的。另一种预防方案对这些细菌提供了更好的覆盖，如用碳青霉烯类药。确实，大多数进入ICU的病人将基于当地流行病学和实践使用全身性抗生素治疗医学的病因。患者在前4天内没有用到全身抗感染治疗的后果仍然未知，因为全身抗生素对SDD的影响从未在一项研究中确定过。Cochrane的回顾，包括36项研究，涉及年3月之前例在ICU治疗的患者，局部和全身抗生素的联合应用是与较少的感染和死亡相关，而仅局部治疗的方案与较少的感染有关但与死亡人数无关。此外，与荷兰研究中如何使用SDD不同，该方案是拔管时停止使用抗生素，而不是出院时，但结果是ICU获得性菌血症的发生率似乎有减少。

抗生素耐药性

根据定期的全病房流行病学调查发现，在中到高耐药性环境中，没有证据表明在使用SDD、SOD或洗必泰漱口液期间耐药性会增加。这与64项研究的荟萃分析的结果一致，ICU中SDD和SOD的独特研究，其些研究中47是随机对照试验，包括35项研究有数据用于检测抗生素的耐药性。与干预组的患者比较（接受SDD或SOD）对照组（未接受干预），定植率或感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌（0.63，95%可信区间0.39–1.02），氨基糖苷类耐药的革兰氏阴性菌（0.73，95%可信区间0.51–1.05），或抗氟喹诺酮革兰氏阴性菌（0.52，95%CI0.16至1.68）（几率比率1.46，95%可信区间0.90–2.37）均无统计学差异。事实上，在接受选择性去污治疗的患者比未用的患者多粘菌素耐药革兰氏阴性杆菌感染（0.58，95%CI0.46-0.72）和第三代头孢菌素耐药的革兰氏阴性杆菌（0.33，95%CI0.20-0.52）发生率更低。

没有证据表明长期使用SDD与荷兰ICU中抗生素耐药率的增加有关。在在38个荷兰ICU革兰阴性菌的耐药性趋势分析中，在4年内使用和不使用SOD/SDD，株血液分离株的耐药性趋势没有统计学意义。株呼吸道分离菌中，未使用SOD/SDD的ICU病人头孢噻肟/头孢曲松的耐药性增加（n=13）。使用SOD/SDD的患者，对环丙沙星的耐药性持续下降（n=17）。在8个ICU中引入SOD/SDD后。显著降低所有抗生素的耐药性。在一个中心评估21年的SDD使用也没有抗生素耐药性的增加。值的注意的是，与之前荷兰ICU中的标准护理相比ICU中全身抗生素的使用总量，在SDD期间降低了11.9%，这很可能有助于观察到SDD的生态安全情况。

SDD对ICU出院后耐药影响的证据有限。有一项在荷兰的研究中，研究在重症监护室接受了SDD或SOD治疗患者出ICU时、出ICU后第10天肠道内的革兰氏阴性菌定植情况。出ICU时SDD组更有效的净化肠道，尽管采集率低，在ICU出院后第10天的定植率，两组研究结果相似的。

未来研究方向

与SDD研究广泛的研究形成对比，我们对肠道菌群知之甚少，在其中一项研究中，应用单个病人中的基因组学研究SDD患者的肠道菌群的变化。SDD与耐药基因量增加有关，耐氨基糖苷基因主要由厌氧性细菌携带，这在12个患者中得到确定。在一个随后的研究中，同样的调查人员进行了肠道中的微生物比较，10个病人1年内进行两次肠道微生态检查。从这些病人中分离出的ICU病人的微生物与健康人比的主要特征是微生物多样性低、大肠杆菌、厌氧革兰氏阳性菌、产酸细菌、产气荚膜梭菌属细菌IV和XIV型水平降低，拟杆菌和肠球菌的数量增加。抗氨基糖苷、大环内酯、消毒剂和四环素的基因比健康对照多。这些发现证实了SDD原则上是为消灭肠杆菌而不是厌氧菌的，但需要更多的研究来确定SDD的选择性和传播耐药基因的情况。

目前关于SDD仅有一个中度到高度耐药条件下做的国际多中心研究，结论是没有明显效果。重症监护病房的病人选择性消化道净化试验(SuDDICU)（“clinicaltrials.govNCT”）是另外一个交叉设计、随机对照的关于机械通气危重症患者的群组研究，目前的目标是招募1-例病人，纳入包括加拿大，英国，和澳大利亚的病人，如果患者没有使用治疗性抗生素，将用4天的静脉头孢菌素，该研究目标是评估SDD对耐药性的影响模式，招聘的国家都是耐药性至少中度以上的，研究还将进行成本效益分析、微生物/宏基因分析，并在加拿大和澳大利亚进行评估SDD对病人情况、医务工作者、经济情况、对医疗系统意义，结论将在年发表。

结论

ICU的SDD研究已经有四十余年，它的当前状态是：最初发现有增加细菌耐药性风险而不受认可。但是，在耐药性比较低的背景下，SDD与低细菌耐药和改善病人预后有关。在中度高度细菌耐药背景中，SDD对病人的预后尚不明确。

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