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王辰院士在年世界无烟日主题活动发表演讲
吸烟,可谓是百害而无一利,对于健康的危害不胜枚举,是诱发肺癌、胃癌、肝癌等多种癌症的高危因素之一。根据BMJ子刊对-年中国大陆吸烟流行趋势的预测,男性吸烟相关癌症的死亡率将从年的.2人/10万人(≈3.4/人),上升至年的.6(≈4.9/人);女性则从年的.3上升至.4/10万人,远高于非吸烟者。近日,香港中文大学于君教授团队发现,吸烟还会增加结直肠癌的发生。研究者发现,香烟烟雾会导致肠道菌群失调,进而改变肠道代谢物且损害肠道的屏障功能,可能会激活结肠上皮细胞的致癌MAPK/ERK信号传导,诱发结直肠癌的发生。该论文发表于Gut上。DOI:10./gutjnl--本实验中,研究者将雄性C57BL/6小鼠分为两组,一组小鼠每天2小时暴露于香烟烟雾中,另一组则置于洁净空气中,持续28周。在实验之初,研究者给所有小鼠都注射了致癌物偶氮甲烷(AOM,广泛用作一种基质引起实验动物发生结肠肿瘤,从而研究癌症预防物和癌症形成机制),每周1次,连续6周,以有效诱导小鼠结肠癌。28周后,两组小鼠均牺牲,来观察结直肠肿瘤的情况。实验具体操作对比两组情况发现,暴露于香烟烟雾中会显著提高结肠肿瘤的发病率,香烟烟雾暴露组的结直肠肿瘤的数量和大小明显高于无烟组(p0.01)。(见下图B)进一步观察肠道的变化情况,研究者发现,与无烟对照组的小鼠相比,香烟烟雾暴露组的结直肠上皮细胞增殖相对比较活跃。具体表现为Ki-67阳性细胞数量显著上升,细胞增殖蛋白标记物,即增殖细胞核抗原(PCNA)的表达水平也明显升高。(见下图E和F)香烟暴露组和无烟对照组的结直肠肿瘤情况对比那么,吸入香烟烟雾是如何一步一步地导致结直肠癌的发生呢?研究者使用鸟枪法宏基因组对小鼠的粪便进行分析发现,在基线没有显著差异的前提下,28周的香烟烟雾暴露使得实验组小鼠的肠道菌群组成发生明显改变,有20种肠道微生物的数量发生变化!其中,E.lenta和头葡萄球菌(Staphylococcuscapitis)数量增加,而肠道有益菌包括罗伊氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)和多氏拟杆菌(Bacteroidesdorei)则在香烟烟雾的暴露中被耗尽。该实验结果提示,香烟烟雾改变了小鼠的肠道微生物群组成以及微生物的相互作用。此外,香烟烟雾组小鼠肠道中增长的菌落会与有益菌形成拮抗作用,导致肠道菌群生态网络的破坏。香烟烟雾暴露导致肠道微生物的组成变化肠道微生物群组成改变后,其相关代谢物自然会随之改变。与无烟对照相比,吸烟暴露组小鼠的粪便中有41种代谢物发生了改变,而这些改变的代谢物在不同的代谢组信号途径中被富集或耗尽。比如,胆汁酸代谢物在实验组小鼠的结肠中显著增加,尤其是牛磺脱氧胆酸(TDCA),而TDCA是一种已知致癌物。为了确定肠道菌群和代谢物的潜在联系,研究者使用Spearman相关分析发现,前面提及的与TDCA具有最显著的正相关,而两种有益菌,詹氏乳杆菌(L.jensenii)和卷曲乳杆菌(L.crispatus),则和TDCA呈负相关。因此,研究者认为,肠道微生物失调和代谢物的改变可能共同促成了结直肠肿瘤的发生。此外,研究者还发现香烟烟雾明显降低了闭合蛋白3(Claudin-3)和紧密粘连蛋白1(ZO-1),但增加小鼠血清脂多糖(LSP)的水平,显示香烟烟雾会导致肠道屏障功能受损。癌症相关基因分析显示,TDCA是激活MAPK/ERK途径的配体,MAPK/ERK信号通路的激活与TDCA水平存在正相关的关系,因此暴露于香烟烟雾组的小鼠表现出更强的致癌MAPK/ERK信号,进而促进结直肠癌的发生。也就是说,香烟烟雾暴露导致肠道菌群丰度和组成的改变仅是第一步,但会产生“多米诺效应”——引发肠道菌群代谢物的改变,进一步导致肠道屏障功能受损以及致癌性MAPK/ERK信号传导,最终诱发结直肠癌。为了证明香烟烟雾确实引发小鼠肠道菌群的失调,研究者还增加了一步——将暴露于香烟烟雾组小鼠的肠道微生物群移植至常规小鼠体内。同样,得到了相似的结果,即导致肠道屏障的损伤与致癌MAPK/ERK通路的增强,增加被移植小鼠发生结直肠肿瘤的可能性。这项研究表明,吸烟会导致肠道微生物群组成的改变,进而诱发结直肠癌。相反与继续吸烟者相比,戒烟可以有效提高结直肠癌的特异性生存率。因此,研究者认为,戒烟能够重建健康的肠道菌群,是预防结直肠癌的实用方法之一。众所周知,吸烟有害健康。但对于烟草依赖的人来说,戒烟的确不是一件容易的事儿。鉴于今天是世界无烟日,不如就从今天开始,从逐渐减少到最终远离,珍惜自己和身边人的身体健康。