——美国临床内分泌医师协会（AACE）前任主席美国代谢研究所YehudaHandelsman教授采访

编者按：年7月10日～13日，中国协会内分泌代谢科医师分会年会在福建省厦门市成功举办。中国医师协会内分泌代谢科医师分会是我国注册内分泌医师的行业组织，旨在医师维权、医师培训和医师行业规范及医师资格认定的学术组织。本次会议是一次医师交流的盛会，为医师了解和认识与内分泌代谢有关的新知识提供了极佳的机会。新型药物的治疗作为本次年会的热点话题之一，受到参会者的广泛 　　早在40多年前，人们就已经意识到肾脏在糖代谢中发挥着一定的作用。我们发现，肾脏可通过两种途径影响糖尿病。其中一种途径，即在我们进食后，血液中的血糖水平会立即升高。当血液流经肾脏时，葡萄糖被肾小球滤过，这似乎是一种浪费。因为人体需要能量，但我们却经过肾脏失去了葡萄糖。不过，肾脏可动员肾小管中的特殊转运体（SGLT-2），重吸收原尿中90%的葡萄糖。换句话说，我们的机体可自我防止葡萄糖的丢失。

　　我们发现，糖尿病患者的肾小管暴露于高浓度葡萄糖后，可重吸收多于机体所需的葡萄糖。通常，我们每天所需的葡萄糖总量为g，其中约g经食物摄入，约70g经肝脏及肾脏产生。而人体利用葡萄糖最多的部位是大脑，可利用约一半的葡萄糖。进食后吸收的g葡萄糖则进入肾脏，并几乎全部被重吸收。因此，正常情况下，我们在尿液中不会发现葡萄糖。但当血液中葡萄糖浓度增高时，肾脏重吸收的葡萄糖超过g，可达到～g，甚至远超过机体的需要。不仅如此，机体自我产生的70g葡萄糖也会持续产生。因此，此时机体中的葡萄糖含量会超过实际需要量，进一步加重了肾脏的负荷。

　　而新型降糖药SGLT-2抑制剂能抑制葡萄糖转运体，使糖尿病患者的肾脏不再重吸收那么多葡萄糖，从而部分纠正血糖异常。因此，该类药物可通过促使葡萄糖经尿液排出，从而降低血糖。对接受胰岛素治疗，但肾功能良好，血糖控制不佳的晚期糖尿病患者的研究显示，加用SGLT-2抑制剂可进一步使降低HbA1c降低0.8%~1%，且不会导致低血糖。其低血糖发生风险非常低，一方面是因为它既不生成胰岛素，对胰岛素的产生也无影响，也不影响肝脏；另一方面，肾脏滤过的葡萄糖总量限制了经药物抑制后排出的葡萄糖量，不会导致葡萄糖的过度丢失。只有在与胰岛素或磺脲类药物联用时，才会增加低血糖发生风险。因此，我们推荐其与胰岛素或磺脲类药物联用时，一开始就要减少胰岛素或磺脲类药物的应用剂量。另外，机体可利用的能量减少，因此可以减重。同时，由于经尿液排出的葡萄糖较多，因此，还具有一定的利尿作用，从而能够对血压产生一定的影响。

SGLT-2抑制剂对肾脏具有改善效益或趋于中性

　　我们知道，二甲双胍不能用于肾功能下降的患者，有些医生认为是因为二甲双胍会损伤肾脏，但事实并非如此。真实情况是在肾功能较差时，二甲双胍不能很好地发挥降糖作用，故而不推荐用于eGFR60ml/（min·1.73m2）的患者，而并不是因为二甲双胍会损伤肾脏而不被推荐应用。同理，SGLT-2抑制剂是通过抑制肾小管中的葡萄糖转运体，发挥降糖作用，并不会影响肾脏甚至对肾脏造成损伤。理论上，该类药物实际上还会改善肾功能。研究显示，作为第二个被FDA批准上市的SGLT-2抑制剂——达格列净可改善患者的肾功能，因此，FDA并未作出有关其肾功能方面的警示。因此，eGFR60ml/（min·1.73m2）且肾功能尚好的糖尿病患者都可应用SGLT-2抑制剂。很多研究探讨其与二甲双胍、磺脲类药物、吡格列酮、胰岛素及DPP-4抑制剂联合应用。在双药、三药甚至是四种药物联合治疗的情况，结果显示，该类药物适用于试验中所有的患者。即使在肾功能不太好的患者中，其也只是可能有效性减弱，对其他患者而言，都是非常好的降糖选择。

　　我们需要清楚，尽管降幅不大，但该类药物确实降低肾小球内压；当葡萄糖流经肾小管时，SGLT-2抑制剂阻断了肾小管对葡萄糖的重吸收入血，减少了返回肾小球的葡萄糖，从而降低了肾小球周围的葡萄糖浓度。而我们知道，糖尿病肾病的发生在很大程度上与肾小球内压及血糖较高有关，因此，现在世界上各公司都在开始进行相关研究，观察SGLT-2抑制剂对肾脏的潜在保护效应。

　　从长远来看，我们认为该类药物可能具有肾脏保护作用。肾脏疾病的发生需要数年的时间，因此，要想很好地预防肾脏疾病可能也需要数年的时间。但是到目前为止，我们还未发现该类药物损伤肾脏的机制，至少目前来说，它对肾脏的影响还是趋于中性的。

轻度感染发生率且可及时对症治疗无需担忧

　　尽管在研究中曾见到应用该类药物后发生尿路感染的情况：与安慰剂相比，应用该类药物后尿路感染的发生率约增高1%左右；与男性相比，女性应用SGLT-2抑制剂后更易发生尿路感染。但是在临床实践中，我却未见到此现象。因此，我不认为尿路感染会成为影响该类药物应用的一个大问题，而且即使发生的话，尿路感染也是比较容易通过应用抗生素来纠正的。当然，如果应用后反复发作尿路感染的话，我们则需要谨慎一些。

　　另一方面，应用SGLT-2抑制剂治疗糖尿病且尿糖水平较高的女性患者可能会发生生殖器真菌感染。该类药物可通过增加尿液中糖分的含量增加生殖器真菌感染的发生率。但在女性患者，因生殖器真菌感染而停药者的比例不足1%，因此，生殖器真菌感染并不是患者停用该类药物的主要原因。在应用该类药物后首次发生真菌感染的女性糖尿病患者中，通常有约80%不会再发生真菌感染。应用该类药物后，多次发生真菌感染的女性患者更易停用药物。在未包皮环切的男性患者中，生殖器真菌感染情况类似。如果应用该类药物的男性患者已经做过包皮环切，就不会再发生生殖器真菌感染。因此，真菌感染的发生率及因其所致的停药率均非常低，对患者疾病的日常管理无明显的影响。

SGLT-2抑制剂在全球糖尿病治疗中的重要地位和应用前景

　　我们现在已经拥有超过15种降糖药，这些药物能在很大程度地满足我们降糖治疗的需求。但很多的药物都有着一定的不良作用，例如一些药物容易引发低血糖，低血糖导致我们无法应用足够剂量的药物来充分发挥其降糖疗效。有些降糖药则会导致体重增加。在充血性心力衰竭等特殊患者中，很多降糖药物是无法应用的。因此，我们需要拥有一种既安全又有效的新型降糖药。而SGLT-2抑制剂给我们带来了新的希望。它作用独特，降糖疗效确切，应用后即刻便可起效，且可使HbA1c降低0.8%～1%，不良作用较少，无胃肠道反应，不引起体液潴留，相反还具有利尿作用。尽管有生殖器感染的不良作用，但发生率很低，且可及时对症处理。除此之外，SGLT-2抑制剂具有良好的安全性及耐受性，具有减重及降压的额外获益，是联合治疗的合理选择。

　　鉴于目前具有上述优势的降糖药物并不是太多，因此，SGLT-2抑制剂就显得非常独特。我认为，它可能会成为继二甲双胍后的一线降糖药物之选，达格列净与二甲双胍对比及联合应用的研究显示，两者的降糖作用相当，但达格列净还具有减重及降压的额外获益，这令我们感到非常兴奋。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）