讲者丨周密

整理丨王超

责编丨吴怀英/米宏霏

来源丨年全国感控与耐药感染大会

前言

临床上血液系统疾病患者往往病情复杂，一旦发生感染，治疗棘手并且进展快病情重，其中真菌感染比其他基础病更容易发生。

什么是真菌预防的突破性感染？对于粒缺及移植的患者常采取预防措施，但仍然有可能发生感染，这种预防条件下发生的感染称之为「突破性感染」。

在年全国感控与耐药感染大会上来自医院药剂科周密老师，为我们详解血液科真菌感染的预防与治疗。

病例

患者，男，12岁3月。.05.13因发现颈部肿块一月余入院，入院后骨髓涂片、免疫分型、PCR等多种检查确诊为高危T系急淋。经多轮化疗后，骨髓象仍未缓解，遂行无关供体脐血移植。移植后给予美罗培南、万古霉素、阿昔洛韦、伏立康唑等细菌真菌全覆盖预防感染。移植后+16天开始患者出现反复发热，经反复调整抗感染策略未能有效控制，于移植+98天死亡。深部抽吸痰经二代测序提示为：伞枝横梗霉感染。

血液病患者基础情况复杂

免疫功能低下；

营养状态不佳；

放、化疗损伤；

多脏器功能不全或障碍；

粘膜屏障破坏（肠道粘膜、口腔粘膜受损容易真菌感染）；

医源性的操作、侵入性器械使用（使用PICC）；

干细胞移植；

其他。

不同的人群不同的免疫状态，常见的感染病原是不同

免疫功能正常的宿主，且防御功能完好：脑膜炎奈瑟菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌和非伤寒沙门氏菌等；

生理状态属于防御能力弱的人群（新生儿、老年人）：李斯特菌、B群链球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌、念珠菌等；

疾病或者用药的条件下，免疫功能低下容易感染的人群：几乎任何病原体，从革兰氏阳性菌至革兰氏阴性菌和真菌（血液病的患者大部分属于这一类）。

HSCT(Hematopoieticstemcelltransplantation,造血干细胞移植)感染的时间线

大致划分为三个时期

植入前期：移植至术后30日（干细胞尚未植入，粒缺期）；

植入后早期：植活至术后日（感染发生急性期）；

植入后晚期：术后日以上（感染慢性过程）；

血液病患者是发生侵袭性真菌感染的高危人群

血液病患者是发生侵袭性真菌感染（IFD）的高危人群。抗真菌预防是IFD的保护性因素，虽然部分患者会发生突破性感染，但预防措施可以显著减少感染的发生。国内文献报道移植前IFD稳定的患者移植后IFD突破发生率为5.7%，伴确诊或临床诊断IFD史的患者HSCT时进行再次预防，IFD突破发生率为8.8%，IFD活动患者的突破发生率为14.6%。

NCCN（美国国立综合癌症网络）指南上面对肿瘤相关患者真菌预防的策略

将不同的人群，分为高、中、低三个危险分级

低危患者——不需要预防真菌感染

中、高危患者需要预防，预防主要针对粒缺期

指南真菌预防策略提示：不同病人，相关预防选择的药物不同，常见伏康唑、棘白菌素类(卡泊芬净、米卡芬净)、唑类(氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑)、两性霉素B（及脂质体）。临床选用棘白菌素和唑类预防真菌感染更为常见。

由于有天然耐药、获得性耐药等因素存在，很难一种药物覆盖所有可能感染病原体，需要根据流行病学、患者特点等因素经验性判断与选择。

患者发生突破性感染，早期诊断很重要

Mayo抗感染治疗手册总结的诊疗思路：

评估宿主情况：患者自身、环境；

明确感染：部位（呼吸道、泌尿道等）、炎症状态（好转、进展等）；

明确病原学；

确定治疗方案；

治疗真菌感染关键

早诊断

想到——非常重要

标本获取（穿刺/气管镜、GM/G试验、mNGS、其他biomarker等）

影像学

正确解读病原学结果

提高对于病原微生物的认识和了解

抗真菌药物不仅要选对种类，还要用对，血液科病人肠道排异反应、肠道粘膜大量破坏，药物吸收差，口服药物时需要行血药浓度监测，确保达到治疗水平。指南推荐的TDM靶值仅供参考，需要结合患者自身感染控制的情况，是否进展、是否合并用药、免疫抑制的深度等情况综合判断。

对于移植患者，真菌预防的疗程与时机非常重要。对于粒缺患者，要求预防用药覆盖全粒缺期。既往的文献提示，对于再生障碍性贫血的移植患者（由于免疫抑制深度相对ALL、AML更严重），预防用药的关口可能需要前移，抗真菌预防的疗程也需要增加。

对于免疫状态低下的患者，我们还能做什么？

促进粒细胞恢复；

停用或减量免疫抑制药物；

补充外源性免疫活性物质（粒细胞输注、G/GM-CSF、免疫球蛋白等）；

改善和控制基础病；

以上措施目的是为了重建患者的免疫功能，免疫重建是解决感染问题的内在基础。

感悟

从事临床药师专业的周密老师给我们详解了血液系统疾病真菌预防的突破性感染，以及真菌感染危险因素、感染预防和诊治，还有国内外治疗指南及治疗经验。对于真菌的感染，「中性粒细胞是最好的药物」。

图文编辑：王小虾