全球范围内中风是人类面临疾病与死亡的主要威胁之一，中风固然导致神经系统功能的衰退，之后的感染也是导致患者在中风后死亡的主要原因。细菌感染是中风患者最常见的并发症之一，往往表现为院内的早发感染。对患者的血液或痰液培养又经常找不到明确的病原体，考虑到厌氧菌的可能性，有些情况下还需进行特殊的培养检测。临床上采用抗生素干预是防止中风患者出现感染并发症的手段之一，但一些大型的临床研究并不支持抗生素治疗。最近甚至有研究发现，由于抗生素的使用扰乱了患者正常的微生物菌群，使中风患者的治疗出现恶化。

结合最新的测序技术和生物信息学分析，使得对肠道菌群有了深入的了解。人的肠道由超过种共生的真核细胞、细菌及古细菌组成，肠道的完整对人体抵抗细菌感染的免疫反应也非常关键。现在已经发现在很多严重的疾病中，都伴有肠功能的失衡及细菌的传播。本期介绍的研究提供了明确的证据，表明中风后的感染是由来源于患者自身肠道内特定的细菌造成的，这也许是抗生素治疗对于中风患者细菌感染疗效不佳的重要原因。

中风后的感染源自宿主

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尽管临床上中风后的感染属于高发事件，但之前的大量研究并不能确认具体的感染源。本研究通过培养方法从36名中风患者的血液、尿液和痰液中明确检出8名(22.2%)阳性患者，其中70%的微生物就是人类肠道中的共生菌，包括肠球菌属、大肠杆菌和摩根菌等，具体见下图a部分。而采用相同的培养方法，作为对照的健康人和其他患者的样本中并无病原微生物的检出。

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为了进一步确认中风患者出现感染后的病原到底是内生的还是外源的，采用两种小鼠脑缺血MCAO模型进行验证。一种是germ-free小鼠（下文简称为GF），另一种是specific-pathogen-free小鼠（下文简称为SPF）。前者是在完全无菌的环境下长大，后者是在正常的环境下长大（除了一些特定的病原体之外）。

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8只GF小鼠和18只SPF小鼠的实验表明：在出现中风后的24小时内，SPF小鼠的肺部、肝脏和脾脏组织中都能通过培养方法检测到细菌，而GF小鼠对应的组织中全部为阴性，具体结果见下图b、c和d部分。上述结果说明中风后的感染来自宿主本身，而非环境中的外源微生物。

中风后组织的菌群分析

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采用NGS对对照组和中风组的小鼠肺部（感染的主要部位）组织中微生物的16SrRNA对应DNA进行分析，发现两组中的菌群构成存在显著差异，具体结果见下图a和b部分。

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将对照组和中风组小鼠肺部组织的群菌进行分析发现：相较于对照组，在“门”的水平上中风组小鼠放线菌和牙孢杆菌的丰度显著上升，脱铁杆菌的丰度则显著下降，具体结果见下图c部分；相较于对照组，在“目”的水平上中风组小鼠乳杆菌、肠杆菌和柄杆菌的丰度显著上升，具体结果见下图d部分；相较于对照组，在“operationaltaxonomicunits(OTUs)”的水平上中风组小鼠乳杆菌、放线菌、梭菌等丰度显著上升，具体结果见下图e部分；相较于对照组，在“属”的水平上中风组小鼠在很多属的细菌上丰度显著上升，具体结果见下图f部分。

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进一步对对照组和中风组小鼠肺部和其他肠道组织的生物量分析发现：相较于对照组，中风组小鼠肺部组织中的细菌生物量显著上升，而在回肠和结肠中细菌的生物量显著下降，这说明也许在发生中风的小鼠中，原本位于肠道的菌群转移到了肺部，具体结果见下图g、h和i部分。（计算生物量的方法是采用微滴式数字PCR分别测定两者的绝对拷贝数，进而得到16S/Rpp30基因拷贝数的比值）

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采用SourceTracker算法分析显示：在对照组小鼠的肺部，超过50%的菌群源自盲肠和大肠；而在经过诱导中风24小时后小鼠的肺部，源自盲肠和大肠的菌群几乎消失，源自小肠和肝脏的菌群则显著上升，比例超过60%，具体结果见下图j部分。

中风后肠功能障碍的证据

01

脑部创伤后胃肠道的功能障碍是一种常见的并发症。为了验证MCAO小鼠肠道渗透性的改变，研究首先采用FITC标记的右旋糖苷进行了测试。与对照组小鼠相比，MCAO小鼠血液内FITC标记右旋糖苷的水平逐渐升高，在MCAO手术后的3小时达到峰值。具体结果见下图a部分。

02

中风还会导致上皮屏障功能的障碍，研究发现MCAO小鼠空肠和回肠对伊文斯兰的透性增加。具体结果见下图b和c部分。中风后3小时和24小时后脑血管对伊文斯兰的透性改变显著，在本研究中作为阳性对照，具体结果见下图d部分。

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正常情况下，肠上皮细胞和内皮细胞紧密结合在一起对细胞间的转运进行调控。对对照组和实验组小鼠回肠中的ZO-1蛋白进行染色发现：在中风组小鼠的回肠中，经过ZO-1蛋白染色的区域显著下降。具体结果见下图a和b部分。

04

此外与对照组相比，实验组小鼠空肠和回肠内杯状细胞(杯状细胞最主要的功能是分泌粘蛋白保护肠黏膜)的数量显著上升，具体结果见下图c、d和e部分；在接受MCAO手术后，B细胞和IgA阳性B细胞的数量显著上升，具体结果见下图h和i部分。

中风后肠功能的交感神经控制

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交感神经和迷走神经通过共同控制肠黏膜的方式来实现肠功能的调节。通过对回肠粘膜下丛神经元密度的分析发现：中风小鼠中神经元的数量显著下降，具体结果见下图a部分。进一步的分析显示其中ChAT阳性细胞是神经元数量减少的主要亚型，具体结果见下图b部分。

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通过propranolol或者metoprolol使中风小鼠的肠通透性恢复到对照组小鼠的水平，具体结果见下图c部分。使用上述两种药物的情况下在肺部、支气管肺泡灌洗液、肝脏和脾脏中，细菌的载量相较于生理盐水实验组显著降低了，具体结果见下图d、e、f和g部分。这就证明了中风后由于交感神经对肠功能的调控，增加了肠的通透性，从而导致肠道中细菌引起肺部等组织感染的风险。

对实验小鼠的验证

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为了验证上述推测：脑部的中风最终导致了肠道菌群引发的细菌感染，首先对GF小鼠进行了粪肠球菌的口服强喂。结果发现：仅接受MCAO手术小鼠的肺部、肝脏、脾脏和肠系膜淋巴结处的粪肠球菌载量显著高于对照组小鼠。具体结果见下图a~d部分。

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采用对链霉素具有抗性的大肠杆菌ATCC对SPF小鼠进行了类似的实验，得到了相同的结果，具体结果见下图e~i部分。至此证实了中风后引起的感染并发症确实是由来源于肠道的微生物所导致的。

读后感

01

成语“脑满肠肥”出自唐朝李百药的《北齐书·琅玡王俨传》：“琅玡王年少；肠肥脑满轻为举措。”古人也算歪打正着，脑袋和肠子确实可以联系到一块儿，而且还是性命攸关的联系。

02

米兰昆德拉《生命中不能承受之轻》中描写特蕾莎第一次迈进托马斯寓所的门槛时，肚子一阵咕噜咕噜叫。电影《布拉格之恋》中把特蕾莎肚子咕噜咕噜叫改成了打喷嚏，这个细节的处理巧妙且传神，但小说中的描写更符合生理特点。

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血液中巨细胞病毒载量与年龄的关系

封面图片来自网络。

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