本次分享的文献是今年9月新发表在oncologist（IF=5.），以案例的形式介绍了肿瘤组织与免疫组织整体表达的PD-L1水平与派姆单抗（pembrolizumab，俗称k药，属于PD-1抑制剂)，提示尽管在肿瘤突变负荷低和肿瘤微卫星稳定的情况下，联合PD-L1评分仍然能够筛选从免疫治疗中获益的潜在人群。相关名词

PD-1（程序性死亡配体1）是表达于T细胞表面的免疫抑制性受体。PD-1与其配体PD-L1（主要表达于肿瘤细胞、炎症细胞和组织细胞表面）结合，可抑制T细胞的活化，从而介导免疫抑制。

肿瘤突变负荷（TMB）：是指肿瘤细胞基因组中，所评估基因的编码区发生置换和插入/缺失性突变（体细胞突变）的总数，通常按每兆碱基（Mb)中的突变数来计算，有研究将超过个突变/Mb称为高TMB。

冷肿瘤：肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。是由于各种原因而未被识别或未引起免疫系统强烈反应的癌症。免疫T细胞已经不能识别这样的肿瘤。

微卫星（microsatellite）：又被称为短串联重复序列(shorttandemrepeats，STRs)或简单重复序列（simplesequencerepeats，SSR），是均匀分布于真核生物基因组中的简单重复序列，由2～6个核苷酸的串联重复片段构成。

微卫星稳定分为3种：MSI-H、MSS和MSI-L。

从手术疗效上看：MSI-H最好，MSS次之，MSI-L最差。

1.研究背景

只有少部分胃肠道（GI）肿瘤患者从免疫检查点抑制剂（ICIs）中获益。研究界对明确有预测性的生物标志物有很大兴趣，这些标志物可能会增加ICI治疗对这些患者的适用性。程序性死亡配体1（PD-L1）就是这样一种候选物，它在肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上表达，已作为考虑进行ICI治疗的患者的选择标准。PD-L1已被确认为免疫检查点抑制剂派姆单抗的生物标志物。尽管PD-L1阳性在某些情况下是派姆单抗的必要条件，但它是一个不完善的生物标记物，因为没有肿瘤或肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达的患者也可能对ICI治疗产生反应。

肿瘤比例评分（TPS）仅定量肿瘤PD-L1表达，肿瘤组织和免疫细胞的联合阳性评分（CPS）可以定量肿瘤和免疫细胞PD-L1表达。CPS定义为PD-L1染色细胞（肿瘤，巨噬细胞，淋巴细胞）的数量除以肿瘤细胞的总数乘以。CPS≥1是胃/胃食管交界（GEJ）癌患者符合派姆单抗治疗所需的最低PD-L1表达阈值；先前对胃癌/胃食管交界癌患者进行的研究分析表明，与最低CPS要求的患者相比，CPS评分较高（CPS≥10）的患者可能从派姆单抗中获益更大。

目前尚无研究探讨过如何定义可以预测各种肿瘤类型的ICI反应的CPS阈值。

2.研究方法

作者报告了两名患者，他们的肿瘤突变负荷（TMB）低，微卫星稳定（MSS）并且是CPS≥70的胃肠道肿瘤（胆管癌和胃食管交界癌），并均已使用派姆单抗实现了良好的肿瘤控制效果。

3.实践的意义

两个患者案例表明，通过检测除患有胃/胃食管癌以外的所有胃肠道癌症患者的CPS，并确定适当的CPS阈值，PD-L1的表达可能更好地预测ICI对胃肠道癌症患者的益处，而不考虑肿瘤类型。

本文所述的两个案例里的患者，如果根据TMB和MSS状况来判断他们是免疫冷肿瘤的话。

他们可能不会接受派姆单抗的ICI治疗并且不会获得持续的抗肿瘤效益。

但是他们的PD-L1CPS评分高，接受派姆单抗治疗，并且获得了持续的抗肿瘤效益。

4.研究案例病人1

44岁男性，患有转移性肝内胆管癌，大块肝脏和肝周淋巴结受累，于年3月接受吉西他滨加顺铂一线治疗6个周期后发展为进行性疾病。该患者进展导致黄疸（5.3mg/dl）的大块肝癌不适合内镜介入以及出现了明显的右上腹疼痛，恶心和疲劳等症状。

对其原始肿瘤组织通过二代测序（NGS）和免疫组织化学（IHC）分析进行了分析，肿瘤特征：MSS，TMB为5.8突变/Mb，BRAFDN和PIK3CAHR突变以及PD-L1的CPS=。作者向制造商申请了他的派姆单抗治疗，并且在3月中旬该患者接受了该药物的初始剂量治疗。在使用派姆单抗治疗的前两剂中，该患者的肿瘤相关症状完全消失，高胆红素血症改善了1.9mg/dl。在9周时进行的第一次CT扫描，扫描显示出明显的部分反应（图1）。随后的扫描继续显示出持续的抗肿瘤反应，并且该患者仍然使用派姆单抗，没有任何明显的免疫相关毒性。

图一：

图1.来自患者的计算机X线断层扫描的轴向图像显示，在治疗前扫描（A）和治疗后初始扫描（B）之间，他的大的肝内病灶明显缩小。测量条代表最大肿瘤尺寸（cm）。

病人2

62岁男性，患有转移性胃食管腺癌（Siewert1原发灶，腹膜转移），自年8月至10月接受了两个2个月的一线FOLFOX治疗。该患者的CT扫描虽然显示远距离的疾病稳定，但是原发灶产生了临床进展，导致吞咽困难和不舒服等症状。

该患者于年11月完成了姑息放疗，在初始化疗之前，进行了诊断性腹腔镜检查，从腹膜转移获得的组织被送去进行NGS和IHC检测，显示出以下肿瘤特征：MSS，TMB为5突变/Mb，KRASG12D、TP53S99fs*23、CHD1突变和PD-L1的CPS=70。

基于这些发现，该患者转为使用派姆单抗并且在11月中旬接受了第一剂治疗。于年1月进行的第一次CT扫描显示疾病稳定，并且先前可见的腹膜沉积消失了（图2）。该患者随后的CT扫描继续显示疾病稳定，并且没有新的体征或症状提示疾病进展。

图2:

图2.来自患者的计算机断层扫描的轴向图像显示，在治疗前扫描（A）和治疗后初始扫描（B）之间，左上腹腹膜转移癌消失。测量条代表最大肿瘤尺寸（cm）。

其他案例

一名MSS，TMB低和PD-L1CPS=60的胆管癌患者，正在接受抗PD-1抗体和DNA损伤修复抑制剂的治疗。该患者在第一次CT扫描时就已达到稳定的疾病，但是确诊的扫描还在计划中。

除这些接受治疗的患者外，作者还发现了CPS≥50的难治性胃肠道肿瘤（神经内分泌癌和结直肠癌）患者，它们也可能是未来的ICI候选者。

5.结果解读

作者认为，汇集已发表的已经使用派姆单抗治疗难治性胃肠道癌患者的研究中的结果可能是有价值的，并回顾性分析了MSS、TMB低和已知的CPS的肿瘤的结果。也许可以以这种方式确定胃肠道癌患者ICI反应的最佳PD-L1阈值。如果显著的信号被观察到了，则在具有确定的CPS阈值的难治性胃肠道肿瘤患者中开始进行的派姆单抗篮子研究，可能是另一种泛癌药物获得批准的第一步。

在所有晚期胃肠道癌症中，检验CPS来定义ICI反应最佳阈值可能是值得追求的。

参考文献：

[1].　　Das,S.,etal.,AllintheLevels-ProgrammedDeath-Ligand1ExpressionasaBiomarkerforImmuneCheckpointInhibitorResponseinPatientswithGastrointestinalCancer.Oncologist,.

编辑：孙玉洁

校审：吕琼

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