肠屏障功能与免疫

作者：陈丽艳教授

年12月以来，新型冠状病毒肺炎在我国及境外多个国家相继蔓延，通过采取一系列防控及医疗救治措施，我国境内疫情得到有效遏制，但境外的发病人数呈上升态势。随着对疾病临床表现、病理认识的深入和诊疗经验的积累，国家卫健委逐渐完善并先后印发了七版新型冠状病毒肺炎诊疗方案，目前最新版为试行第7版。

在第7版诊疗方案中，中西医分别给出了新冠肺炎的临床表现、特点及检测指标，并提出了不同的诊疗方案。

中医认为，本病属于中医“疫病”范畴，病因为感受“疫戾”之气，各地可根据病情、当地气候特点以及不同体质等情况进行辩证论治。

中医将新冠肺炎患者分为轻型、普通型、重型、危重型，分别对不同型的临床症状作了详细描述。值得注意的一点，不同型均出现大便异常的临床表现。轻型分为寒湿郁肺证和湿热蕴肺证，前者临床表现为大便粘腻不爽，后者临床表现为便糖或大便粘腻不爽；普通型分为湿毒郁肺证和寒湿阻肺证，前者临床表现为腹胀，便秘不畅，后者表现为便溏。另外，重型中的疫毒闭肺型临床表现为大便不畅；一些患者恢复期表现出肺脾气虚证，出现了痞满，大便无力，便溏不爽症状。大便异常的基本病机是各种原因导致肠道传导失常，与肠道微生态失衡密切相关。因此，在方案的其他治疗措施中明确提到了“可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染”。李兰娟院士在“四抗二平衡”的治疗建议中，也明确指出了应用微生态制剂对提高患者的免疫力和预防二次感染的重要性。

今天，我就这个话题，谈一谈肠屏障功能与免疫的关系、肠道菌群失衡与呼吸系统疾病的关系以及大豆发酵制品对肠道微生态的调节作用。

一、肠屏障功能

肠粘膜屏障是存在于肠道内的具有高效选择性功能的屏障系统，能够防止肠道内的有害物质穿过肠粘膜进入人体，是人体防御系统的重要组成部分。当肠粘膜由于各种原因出现损伤时，肠粘膜通透性增加，肠道细菌可通过粘膜进入人体，并进一步侵犯远处脏器，导致内毒素和细菌移位，称为肠粘膜屏障功能障碍，也是全身炎症反应综合征、多器官功能不全综合征和多器官功能衰竭的一个重要因素。

肠粘膜屏障分为机械屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障。

机械屏障是维持肠粘膜屏障功能的结构基础，与肠粘膜通透性关系最为密切，正常情况下肠粘膜上皮细胞、细胞间紧密连接与菌膜三者构成肠道的机械屏障，能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠粘膜进入血液。

化学屏障由胃肠道分泌的胃酸、胆汁、溶菌、消化酶、糖蛋白、粘多糖和糖脂等化学物质组成，具有一定的杀菌和抑菌作用。

免疫屏障是全身免疫系统的一个重要组成部分，由肠相关淋巴组织和弥散免疫细胞构成。淋巴组织产生的免疫球蛋白进入肠道后，能够选择性地包被革兰氏阴性菌，形成抗原抗体复合物，阻断微生物表面的特异结合点，使病原微生物发生凝集，丧失活动能力，从而起到中和毒素，防止细菌粘附的作用，并能刺激肠道分泌粘液，加速粘液移动，可有效地阻止细菌对肠粘膜的粘附。

最后一个是生物屏障，也是我今天重点介绍的内容。那么，什么是生物屏障呢？

生物屏障是肠道菌群相互作用、相互依赖形成的一个微生态系统。在通常情况下，肠道内微生物群构成一个对抗病原体的重要的保护屏障，当这个微生态菌群的稳定性遭到破坏后，肠道定植抵抗力大为降低，可导致肠道中潜在性病原体(包括条件致病菌)的定植和入侵，肠道菌群失衡会导致生物屏障系统破坏，在害菌乘机而入而引发疾病。因此，调节和保持肠道微生态平衡至关重要。

肠道菌群是人体的第二大脑，也称“腹脑”。人的肠道内栖息着多达种以上细菌，是人体内最大的储菌库，数量达到个，是人体总细胞数量的10倍。肠道菌群由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌组成，其中约99%为专性厌氧菌，正常的肠道微生物的组成和比例构成了肠粘膜生物屏障系统，参与人体代谢、免疫等多种正常生理功能。近几年研究表明，肠道菌群失衡可引发多种疾病，涉及消化系统、中枢神经系统、内分泌系统、呼吸系统等。

下面，我重点讲一下呼吸系统疾病与肠道菌群的关系。

二、呼吸系统疾病与肠道菌群的关系

感染性呼吸系统疾病，如流感和肺炎，每年导致全球约万人死亡，是全球导致死亡的第四大疾病。然而，由于受到抗生素耐药性、有效性和药物毒性等难以克服因素的限制，目前大多数治疗方法并不十分理想。此外，非感染性呼吸系统疾病是全球第三大致死病因。近年来，越来越多的研究证实，肠道菌群与流感、肺炎、哮喘、囊性纤维化、肺癌等呼吸系统疾病的发生发展密切相关。呼吸系统疾病往往伴随着宿主肠道菌群结构的改变，肠道菌群的失调反过来也可增加呼吸系统疾病的易感性，并加重病情进展。肠道菌群构成了肠粘膜生物屏障，对呼吸道感染性疾病具有一定的保护作用，肠道菌群的消耗或缺失会导致免疫功能受损，并加重呼吸道的细菌或病毒感染，肠道共生菌可通过促进宿主对肺部病原体的正常应答来防御感染。

流感或肺炎患者常伴有发热症状，基于“肺与大肠相表里”理论，外感发热可从肠论治。

三、外感发热从肠论治

外感发热多由于气候反常，或人体调摄不慎，风、寒、暑、湿、燥、火、疠气、温毒之邪乘虚侵袭人体而发为外感热病，是临床最常见症状之一。感冒、时行感冒、咳嗽、喘证等出现的发热，均属于“外感发热”范畴。

《内经》中载有“肺与大肠相表里。”《灵枢·本输》记载:“肺合大肠，大肠者，传导之府。”肺与大肠脏腑相对，阴阳相应，经络相联，表里络属，从而在功能上形成了紧密联系。肠的实热积滞等病态可致肠腔内的细菌大量繁殖。并与内毒素吸收入血，肠屏障功能被破坏，因而使肠源性内毒素经肺动脉和毛细血管首先到达肺脏，引起肺脏病变。内毒素血症反过来又可使胃肠功能紊乱，肌张力下降，肠蠕动减弱，肠管扩张，毛细血管通透性增加，大量炎性物质渗出，肠道细菌通过肠壁黏膜屏障而发生移位，腹部疼痛加剧，进而使肠病及肺，肺病及肠，出现恶性循环。因此，重视肠道菌群平衡，减少内毒素的生成及菌群移位，是基于“肺与大肠相表里”治疗外感发热的重要机理。

如何保证肠道菌群平衡呢？微生态制剂又包括哪些？

四、大豆发酵产品——纳豆和淡豆豉对肠道微生态的调节作用

肠内生态营养是在传统肠内营养基础上添加微生态制剂，调节肠道菌群平衡，改善肠内微环境，以达到维护肠道菌群平衡和肠道功能正常、扭转机体营养低下和抵抗力下降、减少感染率等效果。微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元三大类。益生菌是一类对宿主有益的微生物，如乳酸杆菌、双歧杆菌等，益生元可刺激结肠中有益菌的存活和定植，主要包括寡糖和低聚糖，合生元作为新一代微生态调节剂，将益生菌和益生元联合应用，可同时发挥二者的生理功能，维护机体的微生态平衡。

纳豆和淡豆豉均为大豆发酵产品，纳豆是大豆经枯草芽孢杆菌发酵而成，淡豆豉为我国药典收载的药食同源发酵类中药饮片，二者既含有益生菌，又含有益生元，可同时发挥益生菌和益生元的联合作用。

枯草芽孢杆菌是应用最广的益生菌，也是我国农业部正式批准可使用的益生菌，同时也是纳豆及淡豆豉的主发酵菌，具有耐热耐酸特性，可在肠道中代谢增殖，通过对肠道菌群的调节提高机体免疫力。枯草芽孢杆菌的成分如糖蛋白、脂磷壁酸以及肽聚糖和磷壁酸的复合物等能够起到免疫佐剂的作用，枯草芽孢杆菌也能通过调节血液中的酶类，提高免疫力。另外，枯草芽孢杆菌能够通过增加机体体内的白细胞数量和吞噬活性，释放抗菌物质，调节菌群结构，促进巨噬细胞的吞噬功能等，能够分泌枯草菌素、制霉菌素、短杆菌肽以及抗菌肽等抗菌的活性物质，对致病菌有抑制作用。

纳豆起源于中国的豆豉，由遣唐使鉴真等僧人将纳豆制作方法从中国传播到日本，并在日本得到发展。年以前，日本曾连续发生“O-”大肠杆菌致人死亡的流行病事件，由于纳豆具有特殊的灭菌、杀毒、提高机体免疫力作用，常食纳豆的人却没有患病，成功遏制了O-的肆虐，因而引起了日本医学界和食品卫生营养界的高度重视，并深入地进行了研究，号召国人都食用纳豆，至今，有90%以上的日本人养成长期食用纳豆的习惯。

纳豆的保健功能主要与其中的纳豆激酶、纳豆异黄酮、皂青素、维生素K2等多种功能因子有关。纳豆中富含皂青素，能改善便秘，降低血脂，预防大肠癌、降低胆固醇、软化血管、预防高血压和动脉硬化，抑制艾滋病病毒等功能；纳豆中含有游离的异黄酮类物质及多种对人体有益的酶类，如过氧化物歧化酶、过氧化氢酶、蛋白酶、淀粉酶、脂酶等，它们可清除体内致癌物质、提高记忆力、护肝美容、延缓衰老等有明显效果，并可提高食物的消化率；摄入活纳豆菌可以调节肠道菌群平衡，预防痢疾、肠炎和便秘，其效果在某些方面优于现在常用的乳酸菌微生态制剂；纳豆发酵产生的粘性物质，被覆胃肠道粘膜表面上，因而可保护胃肠，饮酒时可缓解酒醉的作用，兼具四种肠粘膜屏障功能。

淡豆豉是常用发酵炮制类中药饮片，药用历史悠久，首载于《名医别录》，收载于历代本草。汉代医家张仲景即应用含淡豆豉的组方治疗疾病，如栀子豉汤、葱豉汤等。《中国药典》自年版至年版一直收载淡豆豉这个品种。它是由青蒿、桑叶与大豆共发酵加工而成，性凉，味苦、辛，归肺、胃经，具有解表，除烦，宣发郁热等功效，用于感冒，寒热头痛，烦躁胸闷，虚烦不眠。淡豆豉中含有异黄酮、低聚糖、大豆皂苷、豆豉纤溶酶、褐色素、蛋白酶、淀粉酶、脂酶、蛋白多肽、γ-氨基丁酸等多种生理活性成分，具有降血脂、降血糖、降血压、抗氧化、抗癌、溶解血栓及类雌激素样作用等，对心血管疾病、糖尿病、骨质疏松、乳腺癌及女性更年期综合征等疾病的预防和控制有较好的疗效。通过实验证实，淡豆豉也能够通过调节肠道菌群而发挥药效。淡豆豉是自然条件下发酵而成，通过我们对多个不同产地、不同批次淡豆豉的发酵菌种进行考察，发现淡豆豉中都含有大量的枯草芽孢杆菌，可与其中的低聚糖作为合生元而发挥调节肠道微生态平衡作用。

近年来，慢病的发生与发展与肠道菌群关系也逐渐被证实，常食发酵豆制品有利于维护肠屏障功能，提高机体免疫力，达到预防疾病的目的。

今天就讲到这里，很高兴能有机会跟大家交流，再次感谢各位的聆听！

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