本文原载于《中华重症医学电子杂志》年第4期

肠道与全身性严重感染这个不显眼的课题，经过众多学者30年的探索和研究，在认识上逐步取得了突破性进展。我欣然提笔的瞬间，一丝灵感打开了我的记忆之门。我想起了三毛：她和丈夫荷西，躲在大石头后面，目睹撒哈拉的阿拉伯妇女用海水洗肠的情景。我在书架上找到三毛的《撒哈拉的故事》，重读"沙漠观浴记"。西属撒哈拉海岸全是岩岸，只有勃哈多海湾有沙滩，裸体浴场就在那里。女人先把盛满海水的水桶提到沙滩上，倒入一个大罐子，然后把罐子下边伸出来的那条皮带管插进另一个躺在沙滩上的女人的肠子里，连续灌进去4大罐，直到受洗者忍无可忍，尖叫起来才打住。女人蹒跚爬起来，找到另一块沙地，蹲下就泻，泻了一堆，挪动几步再泻，可以泻上十几堆。就这样一天要灌洗肠子3次，共洗7天。撒哈拉用水困难、交通不便，有些妇女只能每三年把肠子彻底灌洗一次。

肠子里竟然窝藏着那么多脏东西，尽管她们每天都能排便，这个故事自然使我联想到肠道与全身性感染的问题。我没有撒哈拉非洲国家的流行病学调查资料，据文献报道美国每年有~人死于严重感染[1]，不知道三毛所描述的西属撒哈拉那里的妇女这般认真灌洗肠子，她们的严重感染发病率是否比较低。那么肠道与严重感染究竟有什么关系？

临床实践中的困惑

—医院ICU创建之初，我们很重视严重感染伴有多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）的住院患者，治疗期间仔细寻找感染灶，应用强力有效的抗生素，并进行器官功能支持性治疗。尽管如此，仍有15例患者症状持续加重，虽经多次临床体检、血培养、胸部及腹部平片检查，却不知病源何在。我的老师曾宪九教授高度怀疑患者腹腔内有隐匿性病灶，在征得家属同意后，对其中几例做了盲目剖腹探查术或者尸体解剖，结果什么也没有找到。"感染源在哪里？"曾教授年去世，他再也没有时间寻求答案。

JohnC.Marshall遇到同样的难题。在—年12个月期间外科ICU收治的患者中，他对33例严重感染伴有多器官功能衰竭（multipleorganfailure，MOF）的患者进行仔细观察。将MOF评分9分的6例患者分为一组；MOF评分9分的27例患者分为另一组。并对其中20例死亡患者做了尸体解剖（MOF评分9分的5例，MOF评分9分的15例），结果发现MOF评分9分的5例患者中，只有1例有吻合口裂开造成的腹膜炎并发腹腔内脓肿；另一组MOF评分9分的15例患者中，也只有4例有坏死性支气管肺炎等感染灶。此外，有4例MOF评分9分的患者，接受了剖腹手术，却没有找到腹腔内感染灶[2]。患者为什么死亡？他困惑不解。

Marshall没有停止探索。年，他发表了一篇文章，主标题是"MOF的微生物学"，副标题是"近端胃肠道作为致病体的隐匿性储存库"[2]。我很快联想起在勃哈多海湾的裸体浴场，阿拉伯妇女用海水灌洗肠子的故事。年JohnBorder发现钝性多发性创伤的伤员在接受ICU治疗几天后，很快出现严重感染与MOF，广谱抗生素治疗不奏效，于是他提出"肠源性感染"一说[3]。

JohnL.Meakins和Marshall认为肠道不只是MOF的靶器官。早在年免疫学家EliMetchikoff曾经提出微生物或毒素从肠道逸出，损害全身组织，是患者过早死亡的重要原因。受他的影响，Meakins和Marshall在年撰文提出了"胃肠道：MOF的驱动器官"的假设[4]。他们认为：当人体内环境遭受干扰之际，肠道上皮的绒毛通透性增加；肠道内过度繁殖的致病菌和毒素移位；致病菌和毒素通过肠系膜静脉和门静脉等途径发生"血源性"播散。首当其冲的远距离器官受害者是肝脏。

实验动物模型容易发现细菌移位，由门静脉进入血循环。然而，临床试验并非如此。年MooreFA在严重躯干创伤患者的门静脉内置入导管采样，只有2%的患者门静脉或体循环中发现细菌，无一例查出内毒素。然而，这组患者MOF发生率为30%[5]。更多的研究结果强力提示临床医师要有更开阔的视野来探索这个问题。

重新认识肠道

肠道有3个主要组成部分：肠道微生物组（microbiome）、单细胞层肠道上皮、肠相关淋巴组织（gut-associatedlymphatictissue，GALT）[12]。

1.肠道微生物组：

人体细胞总数约10万亿，肠内细菌总数约万亿，是人体细胞总数的10倍。肠道内的细菌总数在所有人体部位（包括皮肤、口腔、肺、阴道等）细菌总数中，占有最大比例。肠道微生物组的复杂多样性是人体其他器官无法比拟的。在人体内环境稳定状态下，宿主与肠道微生物组之间保持着良好的共生关系。肠道细菌没有天生是坏的，或者天生是好的差异[6]。要正确认识肠道微生物组为维持人体健康所起的关键性作用，无菌动物没有内源性细菌，一旦发生细菌性肺炎，死亡率很高。

但是肠道微生物组不可能一成不变。当内环境稳定受到干扰或者出现应激反应等情况时，细菌能够感知自身所处的环境所发出的信息，既来自周围细菌密度改变，也来自宿主的机体反应，此时细菌可能向致病性表型转化，原有的共生关系被破坏。动物实验发现手术损伤可以激活肠道细菌的致病性毒力，损害邻近的以及远距离组织。最有代表性的是绿脓杆菌，如果把正常鼠盲肠内的绿脓杆菌，接种在其他正常鼠盲肠内，后者不会发生死亡；如果把经受30%肝脏切除术的鼠盲肠内绿脓杆菌，接种在其他没有手术损伤的鼠盲肠内，后者死亡率%[7]。白色念珠菌也同样如此。不知道肠道微生物组毒力的改变，就不可能理解为什么肠道会成为"MOF的驱动器官"。

2.肠道上皮：

肠道上皮由单层细胞组成，是肠黏膜的一部分，肠上皮细胞之间由特异性蛋白质组成"紧密结合"。肠上皮表面由黏液覆盖。两者形成第一道屏障将肠道内容物和万亿微生物与全身组织隔离开来。两者担负着2种关键性功能：第一，吸收肠道内摄入的食物营养、水与电解质等各种有益物质；第二，持续性监控肠道内微生物组的共生常态，防止肠内有害物质（例如外来的抗原、毒素和致病菌）乘虚进入肠道外并扩散到全身更广泛的组织。同时，黏液层也是防止消化酶进入肠上皮细胞、继发自我消化和溶解的主要屏障。

通常所谓的"肠道通透性"指的是肠道有能力调控肠道内的物质通过肠上皮细胞进入肠道外及全身组织，肠道通透性具有明确的选择性滤过功能。为此，需要有效地调控下列2条主要途径[8]：（1）经细胞通透性（transcellularpermeability）是溶质穿越上皮细胞的特异性转运方式。某些氨基酸、糖、短链脂肪酸、电解质以及其他分子可以顺利地进出上皮细胞。（2）旁细胞通透性（paracellularpermeability）是水和溶质通过上皮细胞之间隙，移出肠上皮层的主要途径。控制上皮细胞之间的"紧密结合"是影响旁细胞通透性的主要因素。

图1：正常肠上皮细胞的选择性通透功能（图片来源：维基百科）

在健康状态下，小的颗粒（半径0.4nm）或者较大的颗粒（半径1.0~1.5nm）可以通过上述通透途经。如果肠上皮细胞之间出现开放性缺口，肠道内细菌及其产物、外来的抗原、未消化的食物颗粒等可以通过旁细胞通透途径，大举深入肠黏膜，冲击GALT，由此激活炎性、免疫性、自体免疫及肿瘤形成性等反应[9]。

在严重感染情况下，肠道内微生物组的共生关系被打破，致病菌过度繁殖。另一方面，肠上皮的选择性通透功能受损害，加速肠上皮凋亡，黏液层更为稀薄。虽然肠黏液层损害必然伴有绒毛的损害，却不足以使正常大鼠产生肠源性毒性淋巴液和继发性肺损伤，也不足以造成肠源性全身损害。但是，严重感染会进一步分解上皮细胞之间的"紧密结合"，打出缺口，进而肠道内有害物质将穿越旁细胞通透性途径，大举深入肠黏膜（如图2所示）。如果黏液层和肠上皮所形成的第一道屏障被突破，GALT将担当第二道防线的重任。

图2：肠上皮细胞旁通透途径功能异常的机制（图片来源：维基百科）

3.肠相关淋巴组织：

为增加吸收食物的面积，肠黏膜产生很多绒毛（villi），由单细胞层肠上皮组成。Lieberkuhn隐窝深处的干细胞调控着肠上皮细胞的繁殖、分化和凋亡。肠上皮需要把GALT与肠道及其内容物隔离开来，所以肠上皮显得很单薄；同时，肠上皮又担负着如此大面积的肠通透性调控的任务，因而又显露其脆弱性。事实上，大部分感染因子就是利用肠上皮的这些缺陷入侵人体内部的。

然而，GALT的免疫系统具有强大的作用，从多个环节加强人体的防御反应。GALT覆盖面积约~m2，是（全身）黏膜相关淋巴组织（mucosal-associatedlymphatictissue，MALT）的最大组成部分[10]。肠道内淋巴细胞占全身淋巴细胞的80%以上，超过脾脏和骨髓内的数量。GALT包含肠上皮内淋巴细胞、固有层（即肠上皮下疏松结缔组织）淋巴细胞、派尔集合淋巴结（Peyerpatches）和肠系膜淋巴结，其中只有最后两个与全身性淋巴循环相衔接，淋巴液经胸导管流入血循环。

"肠-淋巴轴心"假设

30多年来，文献曾报道多项临床研究和动物实验，均证明肠道内多种蛋白和脂质因子等有害物质是经肠系膜淋巴结及胸导管进入左锁骨下静脉的。首当其冲的远距离器官受害者是肺和心脏，可导致急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）和心肌收缩力减弱。结扎实验动物的肠系膜淋巴流通管道，阻断肠源性毒性淋巴液流入肺循环，可以减轻肺损伤。对创伤、烧伤或出血性休克的实验动物，结扎肠系膜淋巴管道可以防止创伤引发心脏收缩性减弱和心输出量下降。对烧伤或肝胆道手术后患者的临床研究显示，肠道内多种毒性介质，实际上是通过淋巴系统造成远距离器官损伤的。提出"肠-淋巴轴心"（gut-lymphaxis）假设[11]，目的在于表明肠道不单纯是消化器官，特别强调GALT是MALT的最大组成部分，肠道堪称人体内最大的免疫器官之一。

肠上皮选择性通透功能、GALT的免疫系统和肠道内微生物共生状态是维护肠道功能完整性的三大支柱，其为防止肠道微生物和毒性介质入侵淋巴循环和血循环提供了有效的屏障。严重感染可促使肠道内共生性微生物向致病性表型转化、爆发致病性毒力并加速肠上皮凋亡、肠选择性通透功能失控。如果GALT的免疫系统不足以抵御肠道内毒性物质，远距离器官受到侵犯，肠道可以成为严重感染或其他危重病的"启动器官"，甚至可以使病情恶化，增加死亡的危险性。

结束语

在严重感染治疗中，要设法防止肠道细菌向致病性表型转化，或者使细菌组失去毒力性，重建共生状态；设法制止肠上皮快速凋亡，修复选择性通透功能。这是两项不容忽视的策略[12]。不恰当地应用抗生素或肠外营养将与上述治疗目标背道而驰，而肠内营养不失为有效的支持治疗方法之一，其对维护GALT功能大有裨益。如果MODS患者一时不能接受常规的肠内营养而腹泻，则有必要选用高蛋白质的要素饮食，经十二指肠导管24h持续泵入，逐步上调摄入量以达到所需要的水平。

在可预见的10年内，针对肠上皮选择性通透功能的调控、肠道免疫系统运行机制以及肠道内微生物组与肠道免疫系统之间相互作用等问题，基础医学研究将大有可为。

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参考文献略

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