2上万亿个微生物栖息在我们的肠道中。肥胖与我们肠道细菌变化相关联，但是其中的机制是不清楚的。在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学医学院和丹麦哥本哈根大学的研究人员鉴定出肠道菌群变化如何导致肥胖。相关研究结果于年6月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetatemediatesamicrobiome–brain–β-cellaxistopromotemetabolicsyndrome”。在早前的一项研究中，耶鲁大学医学院主任医师GeraldI.Shulman博士已观察到一种短链脂肪酸，即乙酸，刺激啮齿类动物体内的胰岛素分泌。在这项新的研究中，为了更多地了解乙酸的作用，Shulman和他的团队在肥胖模式啮齿类动物体内开展一系列实验。研究人员比较了乙酸和其他的短链脂肪酸，发现在摄入高脂肪食物的啮齿类动物体内存在更高水平的乙酸。他们也观察到灌注乙酸也会刺激胰腺中的β细胞分泌胰岛素，但是仍然不清楚这是如何实现的。接下来，研究人员确定当将乙酸直接注射进啮齿类动物的大脑中时，它通过激活副交感神经系统触发胰岛素水平增加。Shulman说，“乙酸通过一种中枢介导机制刺激β细胞分泌更多的胰岛素，作为对葡萄糖的反应。它也刺激胃泌素（gastrin）和胃饥饿素（ghrelin）释放，这会导致增加的食物摄入。”最后，研究人员寻求在肠道菌群变化与胰岛素分泌增加之间建立因果关系。在将一组啮齿类动物的粪便物转移到另一组啮齿类动物体内后，他们观察到类似的肠道菌群、乙酸水平和胰岛素变化。Shulman说，“归纳在一起，这些实验证实了饮食变化导致的肠道菌群变化与增加的乙酸产生存在因果关系。”他解释道，这种增加的乙酸接着导致食物摄入增加，从而引发一种正反馈循环而促进肥胖和胰岛素耐受性产生。研究人员指出这种正反馈循环可能通过促进动物在食物短缺期间偶然发现高热量食物时变得肥胖而在进化中发挥着重要作用。Shulman注意到，“在人类和啮齿来动物中，肠道菌群变化与肥胖和代谢综合征相关联。在这项研究中，我们提供一种新的机制来解释啮齿类动物体内的这种生物现象。我们如今正在研究这种机制是否也适用于人类。”

Acetatemediatesamicrobiome–brain–β-cellaxistopromotemetabolicsyndrome,Naturedoi:10./nature

(来源：生物谷-06-09)

肠道菌群和肥胖：从相关到因果

肠道菌群与肥胖的关系似乎成了街谈巷议的热点。科学研究已经表明，胖人的肠道菌群和瘦子的的确不同。那么，到底是因为胖了肠道菌群才不一样的？还是因为肠道菌群不一样才让人胖的？这“先有鸡还是先有蛋”的问题，还真是“剪不断，理还乱”呀！读读《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》也许会给你一点启示。

　　学术文章总是长篇大论，再加上信息量爆棚、满篇专业词汇，若说读这样的文章叫人如同嚼蜡，可能也不过分。为了让大家既能得到实惠的“干货”，又无需花费大量宝贵时间，今天老赵就带着大家来一趟精神“旅游”吧！咱们只要主要景点去过，重要风光领略了，还能再带点“旅游纪念品”或“土特产”回去，就算不虚此行，人生也就又圆满了一回。您说是不是这个理？

　　那还等什么？！跟俺老赵走起来！ 　　

　　中心思想：

　　一次旅游有一次旅游的主要目的，今天就先带你站在高处，看看文章的全貌，为下面到每一处细细查看，领略其中的奥妙和风光作点准备。

　　《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》的中心思想就是：本文根据科学家对肠道菌群与肥胖病的发生、发展的关系的大量论文，揭示了肠道菌群与肥胖，怎样一步步从相关关系走到因果关系的科学研究发展历程；并提出了肠道菌群与肥胖病等慢性病的病因学研究中，未来要采取的策略和路径；指出肠道菌群为未来非传染性慢性疾病的防治提供了一个新的有效的途径。

　　文章结构：“非常1+4”

　　好的导游都有自己的风格，对于旅游路线的设计，或是沿着历史发展的足迹，或是循着绮麗多姿的风光，或是依着文人墨客的心路历程。一篇文章也是如此。文章的结构就是作者逻辑思维的体现。而文章的逻辑线条，就是将貌似散落的“珍珠”串联起来的那根虽隐而不显，却是让无序的“珍珠”变成价值连城的“项链”的灵魂样的丝线。

　　如果套用大家熟悉的一种表述，《肠道菌群与肥胖：从相关到因果》的文章结构老赵称之为“非常1+4”，其中“非常1”即前言，“4”即四个分主题：“整个肠道菌群作为一个‘致病菌’”、“肥胖相关的肠道菌群结构模式”、“LPS产生菌与肥胖”和“前景与发展方向”。 　　

　　在前言部分，老赵从肥胖等慢性病对人类健康的危害入手，接着阐述了肠道菌群对人体健康的重要作用，进而指出饮食对肠道菌群结构变化的巨大影响，而不同结构的肠道菌群对人体健康会产生截然不同作用，而结构不同的肠道菌群产生的代谢物进入血液可能是其引发疾病的关键机制。最后提出：“把柯赫法则作为基本概念框架，汇总各种提示肠道菌群，尤其是那些内毒素产生菌作为啮齿类动物和人类的肥胖的致病因素的证据”，为“确定更多的肠道细菌可以作为人类肥胖和相关代谢性疾病致病因素”提出新的研究策略和技术路线。

　　在“整个肠道菌群作为一个‘致病菌’”这一部分，重点梳理了以无菌动物为模型所做的研究。这个研究策略是通过把整个菌群从动物身体里拿掉，或者在不同动物间转移，来观察肠道菌群作为一个整体，与动物体内的脂肪积累是什么关系。这一部分主要分为三个层次进行讨论，首先围绕“无菌小鼠的回接”主题，讨论了相关研究工作。接着梳理了“用抗生素创造伪无菌小鼠”方面的研究工作。最后，介绍了“来源于人体菌群移植研究的证据”。在进行了如此这番梳理之后，最后指出，“所有这些对肠道菌群的实验性的处理，在某种程度上都遵循了柯赫法则的原则，揭示了整个肠道菌群可能是作为一个类似病原的整体发挥作用的。”

　　在“肥胖相关的肠道菌群结构模式”部分，老赵认为，在肠道菌群结构与肥胖的关系方面，学界存在两种理念，一是“门水平和纲水平菌群结构模式和肥胖有关系”，另一则是“种水平的变化与肥胖的关系更重要”。前一种理念的代表工作来自于戈登，他们认为硬壁菌门细菌与拟杆菌门的比例（F/B比例）与肥胖有关。但是，老赵研究室通过对柔膜菌纲（Erysipelotrichia纲）肠道细菌的进一步研究，发现同一菌纲不同种的细菌对肥胖的作用有着巨大的差别，例如，当动物吃着高脂饲料逐步变胖的时候，同一个“门”或者“纲”里的细菌有的在下降，有的在升高，显然不能简单地加在一起后再看与肥胖发生‘发展的相关性。实际上，大部分肠道细菌可能与肥胖无关，倒是一些具体的细菌种类可能与肥胖关系更密切。“越来越多的证据表明，革兰氏阴性机会致病菌所产生的LPS在啮齿类动物和人类肥胖的发生发展中都发挥了重要作用。”

　　接下来，老赵讨论了“LPS产生菌与肥胖”。LPS是革兰氏阴性杆菌外膜的主要组份。组成LPS的一个重要部分被称为脂质A，具有可以引发炎症的内毒素活性。脂质A细微结构上的不同导致其具有不同的促炎活性水平。变形菌门中肠杆菌科和脱硫弧菌科的细菌所释放的LPS的内毒素活性，相当于拟杆菌门（这个门中的细菌数量在肠道中LPS产生菌中所占比例最高）中拟杆菌科所释放LPS的内毒素活性的倍。众所周知，肥胖的人体内有一种长期的低度慢性炎症，而LPS作为一种内毒素，是引起肥胖者身体炎症的元凶。

　　首先，老赵介绍了“使用纯LPS诱导小鼠肥胖”方面的研究，结果表明“来源于肠道菌群的低水平LPS能通过一种炎症依赖的通路引起肥胖和胰岛素抵抗，这一现象被称为代谢性内毒素血症。”

　　接着，老赵梳理了“LPS结合蛋白与肥胖的关系”，指出“这些关联性研究暗示LPS产生菌可能直接参与了啮齿类动物和人体内炎症介导的脂肪积累和胰岛素抵抗。”

　　然后，老赵介绍了“全微生物组关联研究”。“全微生物组关联分析（MiWASs）可以在没有任何预先假设的情况下探究整个人类微生物组的结构变化，以确定与我们感兴趣的疾病或代谢表型相关的微生物种类、基因或代谢产物。”MiWASs既可以用于病例－对照实验设计，也能够用于自身纵向对照实验设计。采用MiWASs方法，按照时间顺序在志愿者干预前、干预中和干预后采集粪便样本、血液和尿液样本。通过对粪便菌群的测序、尿液的代谢组学分析和血液的炎症因子等生理指标分析，在菌群的结构变化与宿主的健康指标之间进行关联，寻找与肥胖发展相关的具体细菌种类。

　　最后，老赵重点介绍了能够引起肥胖的阴沟肠杆菌B29的发现过程。该项研究采用柯赫法则经典的概念方法，阐述了一种特定的肠道细菌（B29）是如何引起人体肥胖的。实验表明B29的作用就好比使机体发生了潜伏感染，“携带致病菌的宿主可能会等待合适的环境条件出现后才会发病”，因此，“肥胖的发展需要高脂饮食和阴沟肠杆菌B29的共同参与”。

　　在“前景与发展方向”部分，老赵从“因果链学说”、“复制疾病和揭示机制的悉生动物模型”和“肠道菌群研究与转化医学”三方面，对肠道菌群与肥胖的研究前景和发展方向进行了讨论和展望。指出综合目前大量的研究证据，表明“肠道菌群诱导的系统性慢性低度炎症能触发并加重人类的代谢性疾病，如肥胖和糖尿病。”

　　当然，要弄清楚这个问题，首先需要确定是哪些细菌？第二要搞清楚关键细菌的变化与宿主的疾病反应之间的分子机制。

　　未来工作：三合一

　　从根本上说，科学研究的进步就是研究“范式”的变化。肠道菌群与肥胖关系的研究也不例外。随着新的大规模测序技术、大数据分析技术等研究分析技术手段的发展，肠道菌群与人体健康关系的研究，应该将全微生物组关联分析、宿主反应的机制分析及在无菌动物中复制疾病模型三者相结合。既要能确定是哪些细菌引起了疾病的发生，还要弄清其中的分子互作机制，又要有菌群干预的方法和手段。只有这样，才能形成完整的研究回路，才能为最后用于现实中疾病预防、诊断、治疗，提供坚实的科学研究依据和行之有效的应用技术和干预手段。

　　光辉前景：

　　综上所述，可见寻找传染病病菌的“柯赫法则”同样适用于非传染性疾病（如肥胖）的致病菌的鉴定。这个开拓性的研究大大开拓了微生物研究的领域，为“微生物学家提供了令他们振奋的机会”。

　　此外，诸多研究已经表明“肠道菌群与宿主健康的相关性在许多慢性疾病，如肥胖、糖尿病、炎性肠病和结直肠癌中均有体现。”可见，“肠道菌群对人类健康发挥了不可或缺的作用，这一发现为人类基础生物学和临床医学都开拓了新的领域。在与对人类社会提出与日俱增挑战并可能带来灾难性后果的肥胖和相关疾病的斗争中，肠道菌群的研究可能会成为一个有力的武器。”

(来源：菌群老赵-10-17)

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