新闻公告

华人抗体协会第二届年会将于年4月29日在美国马萨诸塞州剑桥市(Cambridge,MA)召开，会议注册请参考欢迎参加华人抗体协会第二届年会（第二轮）

抗体在细菌感染中的应用最早可以追溯到19世纪末，德国生理学家EmilvonBehring首次利用免疫动物获得血清成功治疗了感染白喉棒状杆菌的患者。然而，由于异源血清治疗引起的副作用，例如传播血源性病原体，过敏反应和免疫反应，血清疗法在20世纪30年代逐渐被高效的广谱抗生素取代。即使如此，因为抗体具有中和细菌毒素和病毒的独特性质,基于抗体的疗法仍然保留了一部分应用空间。

在广泛使用抗生素半个世纪以后，几乎所有类别抗生素的耐药性菌株不断被发现。耐药性现象在ESKAPE（（Enterococcusfaecium（屎肠球菌）,Staphylococcusaureus（金黄色葡萄球菌）,Klebsiellapneumonia（肺炎克雷伯氏菌）,Acinetobacterbaumannii（鲍氏不动杆菌）,Pseudomonasaeruginosa（绿脓杆菌）,Enterobacterspp.（肠杆菌属））中尤为严重。在美国，每年估计有8万人感染耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌（MRSA），其中死亡1.1万例。而美国每年为耐药菌治疗的健康支出高达亿美元，并且因劳动力丧失造成额外亿损失。此外，临床分离出的MRSA对糖肽，达托霉素和恶唑烷酮类抗生素的敏感性也有所降低。与之相对的是自20世纪90年代之后已没有全新类型的抗生素出现。因此，开发抗细菌感染的替代疗法，例如基于抗体的治疗，成为目前的迫切需要。本文将分为上下两篇，分别以革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性的绿脓杆菌为代表，从靶点选择和现代抗体工程技术的角度，简要综述抗细菌感染的治疗性抗体的研究进展。

治疗性抗体在细菌感染中的研究进展—金黄色葡萄球菌篇

张扬上海科技大学

金黄色葡萄球菌是一种圆形的兼性厌氧菌，通过各种复杂的机制建立感染。金黄色葡萄球菌产生细胞膜相关蛋白、糖聚合物以及一系列毒素，介导细菌的粘附，促使宿主细胞裂解，干扰抗体功能，抑制补体激活通路并侵染吞噬细胞。针对各种毒力相关分子的抗体和疫苗正在积极开发中（表1）。

表1.抗金黄色葡萄球菌抗体和疫苗在临床试验中的进展

名称

公司

靶点

产品类型

适应症

研发阶段

Altastaph

NabiBiopharmaceuticals

CP5/CP8

S.aureusantibody

Treatmentofbacteremiaandcontinuingfever

PhaseI/II

Aurexis

(Tefibazumab)

Bristol-MyersSquibb

ClfA

S.aureusantibody

Treatmentofbacteremia

PhaseII

Aurograb

NeuTecPharma

ABCtransporter

GrfA

S.aureusantibody

Treatmentof

severe,deepseated

infections

PhaseIII,failed

Pagibaximab

BiosynexusInc./GlaxoSmithKline

Lipoteichoic

acid

S.aureusantibody

Preventionofstaphylococcalsepsisinverylowbirthweightinfants

PhaseII/III,failed

MEDI

MedImmuneLLC

α-toxin

S.aureusantibody

Preventionofpneumonia

PhaseII

SAR

(F)

Sanofi

PNAG

S.aureusantibody

Preventionofpneumonia

PhaseII,terminated

Veronate

Bristol-MyersSquibb

ClfAandSdrG

S.aureusantibody

Preventionof

infectionsin

neonates

PhaseIII

SA3Ag

Pfizer

CP5/CP8/ClfA

S.aureusvaccine

Preventionof

infections

PhaseI/II

StaphVAX

NabiBiopharmaceuticals

CP5/CP8

S.aureusvaccine

Preventionofinfections

PhaseIII,failed

STEBVax

NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases

SEB

S.aureusvaccine

Treatmentfortoxicshocksyndrome

PhaseI

V

Merck

IsdB

S.aureusvaccine

Preventionofinfections

PhaseIII,failed

SA4Ag

Pfizer

CP5/CP8/ClfA/MntC

S.aureusvaccine

Preventionof

infections

PhaseI,II,IIb

4C-Staph

GSK

HlaH35L/EsxAB/FhuD2/Csa1A

S.aureusvaccine

Preventionof

infections

PhaseI

CP5/8:serotype5/8capsularpolysaccharides;ClfA:clumpingfactorA;PNAG:poly-N-acetylglucosamine;SdrG:serine–aspartaterepeat-containingproteinG;SEB:StaphylococcalenterotoxinserotypeB;IsdB:Iron-regulatedsurfacedeterminantproteinB;MntC:manganesetransportproteinC;HlaH35L:α-HemolysinH35L;EsxAB:essextracellularA/B;FhuD2:ferrichydroxamate-bindinglipoprotein;Csa1A:conservedstaphylococcalantigen1A;

针对金黄色葡萄球菌超抗原（Staphylococcalsuperantigen）的抗体

金黄色葡萄球菌可以产生一系列超抗原（Superantigen，SAg），包括葡萄球菌外毒素，肠毒素和毒性休克综合征毒素1（Toxicshocksyndrometoxin1,TSST-1）。这些毒素极具刺激性，可引发食物中毒，中毒性休克综合征，急性肺部疾病和自身免疫性疾病。

葡萄球菌肠毒素B（StaphylococcalenterotoxinB,SEB）被美国疾病控制和预防中心（CDC）归类为B类管制病原，因为它具有强毒性并可能被用作生物武器。在一项小鼠感染模型研究中，一种高亲和力SEB特异性小鼠单抗20B1，显著增加感染引起的败血症小鼠的存活率，降低其促炎细胞因子水平并抑制T细胞增殖。值得注意的是，他们还证明将IgG1转换为IgG2a，并不改变抗原亲和力，显著提高了败血症小鼠的保护能力。

Tilahun及其同事研究了联合使用靶向SEB不同表位的单抗，以及组合使用单抗和抗生素的策略。两者均在金黄色葡萄球菌感染小鼠模型中显示出协同保护效应。

TSST-1是一种22kDa的水溶性单体蛋白，其N-末端结构域与APC上的MHC-II结合，C-末端结构域涉及TCR-Vβ相互作用。在近期一项研究中，研究者通过噬菌体展示技术从合成人单链抗体（scFv）文库中筛选出了针对重组TSST-1的scFv。结果证明这些scFv能够抑制TSST-1介导的T细胞活化和促炎细胞因子产生。

针对α-溶血素（α-Hemolysin）的抗体

金黄色葡萄球菌可以释放多种细胞溶解毒素，其中研究较多的是穿孔性α-溶血素（Hla，α-毒素）。Hla单体在宿主细胞膜上组装成七聚体并形成直径约1-3nm的孔洞，激活下游细胞信号通路并导致细胞裂解。

由于Hla在金黄色葡萄球菌发病机制中的关键作用，针对Hla的治疗性单抗正在积极开发中。在金黄色葡萄球菌皮肤坏死小鼠模型中，联合使用靶向Hla单抗MEDI*和一线抗生素，表现出保护作用的增强，包括组织损伤减少和愈合加速。

现代抗体工程技术为开发难治的金黄色葡萄球菌感染抗体提供了新思路。通过突变MEDI*中三个氨基酸（MY/ST/TE），改造后的MEDI显示半衰期延长2-4倍而分布特性不受影响。目前，已经完成MEDI在健康成年受试者中的安全性、耐受性和药代动力学I期临床试验。

针对荚膜多糖（Capsularglycopolymers）的抗体

细菌荚膜是位于革兰氏阳性和阴性菌细胞壁外部的多糖层。荚膜参与细菌的粘附，抵抗宿主免疫攻击并介导毒性因子的释放。金黄色葡萄球菌荚膜可以通过干扰调理机制降低细胞吞噬作用。

临床分离的金黄色葡萄球菌株中，血清型5（Serotype5,CP5）和血清型8（Serotype8,CP8）荚膜多糖占总分离株的75-80％。Park等人开发了识别CP5和CP8共有表位的血清。体外实验证实了其交叉反应性，研究结果还表明该血清可以促进CP5和CP8阳性金黄色葡萄球菌的细胞吞噬杀伤作用。由于同一抗原在菌株之间存在差异的现象十分普遍，因此识别保守区域的广谱抗体更具开发价值。

针对聚集因子A（ClumpingfactorA,ClfA）的抗体

粘附于宿主组织对于大多数细菌建立感染至关重要。细菌表面识别粘合基质分子（Microbialsurface

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